„Biosimilární“ biologické léčivo je z hlediska struktury velmi podobné, ale nikoliv zcela identické s referenčním léčivem, kterému vypršela patentová ochrana. Molekuly biologik jsou složité a vzhledem k tomu, že jsou produkovány v živých organismech, není možné dosáhnout 100% shody. Rozdíly v buněčných liniích, kultivačních podmínkách a purifikačních postupech mohou mít za následek mírně odlišné seskládání proteinu nebo posttranslační modifikace.
Evropská společnost pro klinickou onkologii (ESMO) upozornila, že v průběhu používání originálních biologik výrobci také různě pozměňují produkční technologie a že tak historicky jednotlivé šarže originálních biologik nebyly a nejsou zcela identické, aniž by to vzbudilo zájem odborné veřejnosti.
Tyto rozdíly však nesmějí vést ke klinicky významné farmakologické odlišnosti. K registraci biosimilars musí výrobce v preklinickém a klinickém testování prokázat analytickou (biochemickou), farmakokinetickou a farmakodynamickou podobnost a obě látky musejí mít srovnatelné profily účinnosti, bezpečnosti a imunogenity.
Pokud nahlédneme do publikací, můžeme v rámci klinických hodnocení fáze III pozorovat rozdíl mezi studiemi registračními (u originálních léčiv) a studiemi konfirmačními (pro biosimilars), a to ve velikosti studijní populace. Zatímco klasické „trojkové“ studie se účastní tisíce až desetitisíce pacientů, u konfirmační studie jsou to nižší stovky. Platí, že studie musejí mít z pohledu statistiky dostatečnou sílu k identifikaci klinicky významného významného rozdílu mezi biosimilární a referenční látkou v účinnosti a bezpečnosti. K tomu však postačují i menší počty účastníků.
Dále je třeba vzít v úvahu, že EMA podobnost biosimilární a referenční látky hodnotí na základě tzv. principu úplnosti důkazů (totality of evidence). Neposuzuje tedy pouze výsledek studie fáze III, ale bere v potaz rovněž výsledky analytické, preklinické i klinické, které se musejí vzájemně podporovat, aby u regulátora nevznikl prostor pro pochybnosti.
Biosimilars procházejí při vývoji podstatně důkladnějším testováním než generika chemických léčiv. Přesto se předpokládá, že cena biosimilárního přípravku je o 20–30 % nižší než u přípravku referenčního. Cenu snižuje především to, že v rámci vývoje léčiva není nutné začínat „od píky“ a pomocí klinických studií pak prokazovat terapeutickou hodnotu léčiva. Vývoj biosimilars staví na znalosti referenční látky a cílem veškerého testování je popsat rozdíly mezi oběma látkami.
Výše zmiňovaný průkaz podobnosti v klinických hodnoceních probíhá vždy v rámci jedné indikace. Měla by být výrobcem vybrána tak, aby byla co nejcitlivější k zachycení případných rozdílů v účinnosti a bezpečnosti biosimilární a referenční látky.
Pokud se v takovémto nastavení a s oporou v analytických a preklinických testech prokáže podobnost obou látek, je málo pravděpodobné, že by byly výsledky v jiné indikaci významně odlišné. Proto se přistupuje k extrapolaci a biosimilárnímu přípravku je možné přisoudit i ostatní indikace referenční látky, i když v nich biosimilární přípravek testován nebyl. Výsledný souhrn informací o přípravku (SPC) je potom identický u biosimilárního i referenčního přípravku.
S tímto konceptem se někteří lékaři neztotožňují, neboť jsou uvyklí rozsáhlým programům klinických hodnocení zvlášť pro každou indikaci. Existuje-li však vědecky podložené podezření, že by se biosimilární léčivo nemuselo chovat v netestované indikaci podobně, výrobce nemusí k extrapolaci přistupovat.
Kromě základního povědomí o tom, co jsou biosimilars zač a na základě jakých dat lékový regulátor rozhoduje o jejich schválení, je pro klinickou praxi a racionální rozhodování v léčbě podstatná i problematika zaměnitelnosti přípravků, poregistračního sledování jejich bezpečnosti a účinnosti, dostupnost těchto přípravků a úhrada ze zdravotního pojištění. Některým z těchto aspektů se budeme věnovat v dalších článcích.
(jam)
Zdroje:
1. Rifkin R.M. Five myths about biosimilars: what every oncologist should know. ASCO Connection, 2016 Feb 23. Dostupné na: https://connection.asco.org/magazine/current-controversies-oncology/biosimilars-future-sustainable-cancer-care
2. Skoupá J., Fínek J. Biosimilars v onkologii. Medicína po promoci 2018; 19 (1): 72−76.
3. European Medicines Agency. Biosimilar medicines: marketing authorisation. EMA, 2019 Aug 19. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/biosimilar-medicines-marketing-authorisation
Diklofenak epolamin je vysoce rozpustná sůl účinné látky s prokázanými protizánětlivými, analgetickými a antipyretickými účinky. Jaké je spektrum jeho indikací a čím se liší od jiných solí diklofenaku? Odpoví přehledná infografika.
