Zkoumání genetického pozadí u folikulárního lymfomu odhaluje významné rozdíly s ohledem na prognózu pacienta

Genetika folikulárního lymfomu

Folikulární lymfom (LF) je nejčastějším indolentním lymfomem vyskytujícím se u dospělé populace. FL je charakterizován translokací t(14;18), jež vede ke zvýšení exprese genu BCL2 u více než 80 % nemocných. Tato translokace nicméně nestačí na spuštění nádorové transformace a musí být zkombinována s dalšími genetickými mutacemi, jež přispívají k transformaci B lymfocytů.

FL je považován za nevyléčitelné onemocnění, jeho průběh však může být velmi různorodý a přežití nemocných se pohybuje od několika měsíců až po desítky let od stanovení diagnózy. Právě heterogenita FL vede k potřebě identifikace typických genetických změn a studiu jejich asociace s klinickým průběhem nemoci.

Současná klasifikace WHO doporučuje stanovení stupně (grade) u každého FL, přičemž stupeň 3 je považován za agresivnější než stupeň 1 či 2. Studie provedené v poslední době identifikovaly geny, jež jsou u FL rekurentně mutované (například KMT2D či CREBBP). Přesto stále není jasné, jak moc se právě tyto mutace podílejí na průběhu nemoci.

Metodika studie

Do prezentované studie bylo zařazeno 1042 pacientů s nově diagnostikovaným FL. U všech byla zahájena standardní léčba zahrnující mimo jiné rituximab. Z nádorové tkáně a párového vzorku normální tkáně byly extrahovány DNA a RNA a bylo provedeno sekvenování nové generace. Autoři vyvinuli velmi široký panel vyšetření genomu pokrývající jak exonové (cca 40 Mbp), tak mimoexonové oblasti (cca 70 Mbp) včetně intronů a promotorových oblastí genů spojených s kancerogenezí. Zahrnuty byly rovněž další relevantní geny (pro imunoglobuliny, receptory T lymfocytů, pro koreceptor CD3) a studovány byly také epigenetické charakteristiky, jako jsou např. dlouhé nekódující RNA a mikroRNA.

Výsledky

Potvrzena byla výrazná genetická heterogenita FL, o čemž svědčí nález více než 100 různých mutovaných genů s frekvencí výskytu ≥ 2 %. Téměř všechny případy FL měly mutaci v alespoň jednom chromatin modifikujícím genu. Nejčastěji mutovanými geny byly KMT2D, BCL2, IGLL5 a CREBBP. Dále byly zjištěny časté mutace v SPEN, BIRC5 a SETD2 a tyto mutace byly u FL popsány poprvé.

Analýza transkriptomu odhalila souvislost mezi mutacemi BIRC6 a již dříve popsaným typem imunitní odpovědi, který je spojen se špatnou prognózou. Autoři také popsali soubor genetických změn silně spojený s FL 3. stupně, u něhož je prognóza při nasazení terapie nízké intenzity velmi špatná.

Získaná data byla dále srovnána s genetickým profilem 1001 případů difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), přičemž byl nalezen značný překryv v genetických změnách včetně mutací v genech MYC, TP53 a CDKN2A. Toto zjištění může ukazovat na fakt, že existují společné patogenetické mechanismy FL i DLBCL, zejména pokud mají malignity původ v B lymfocytech germinálních center.

Závěr

Prezentované výsledky mohou mít v budoucnu významné klinické využití. Včasné odhalení agresivnějších typů FL umožní zvolit odlišné terapeutické přístupy. Nově identifikované patogenetické mechanismy onemocnění mohou také posloužit jako cíle pro nová léčiva.

(eza)

Zdroj: Li X., Kositsky R., Reddy A. et al. Whole exome and transcriptome sequencing in 1042 cases reveals distinct clinically relevant genetic subgroups of follicular lymphoma. 61^st ASH annual meeting, Orlando, Florida, 2019 Dec 7; Blood (2019) 134 (Suppl_1): 19, doi: 10.1182/blood-2019-130255.