Prof. Vít Procházka: Bispecifické protilátky otevírají nové možnosti pro pacienty s folikulárním lymfomem

Co nám nabízejí nové modality založené na bispecifických protilátkách v léčbě pacientů s folikulárním lymfomem?

Bispecifické protilátky jsou navrženy tak, aby zapojily dva různé cíle současně. Jedná se tedy o generačně nový koncept aktivizace pacientovy imunity propojením vazebných míst mezi buňkou lymfomu a T lymfocytem. Využívají tak vlastní imunitní systém těla k boji proti nádoru, což může vést k silnější imunologické odpovědi.

Léčba bispecifickými protilátkami je „agnostická“ k dosud podané chemoterapii a efektivní i u chemorezistentních forem nemoci. Mohou tak pomoci překonat mechanismy rezistence, jež omezují účinnost stávajících terapeutických postupů, a nabídnout další možnost pacientům, u kterých došlo k relapsu nebo jsou refrakterní vůči konvenčním terapiím.

Čím je specifický konkrétně mechanismus působení epkoritamabu?

Jedná se o subkutánně podávanou bispecifickou protilátku namířenou na antigeny CD3 a CD20, která indukuje T buňkami mediovanou cytotoxicitu vůči maligním B buňkám. Vazbou na specifické antigeny na B i T buňkách zvyšuje přesnost zacílení léčby a zlepšuje tak její účinnost. Navíc má příznivější bezpečnostní profil a nižší toxicitu díky tomu, že minimalizuje účinky mimo cíl a co nejprecizněji směřuje imunitní aktivitu na nádorové buňky.

V čem spatřujete zásadní výhody epkoritamabu v léčbě pacientů s FL ve 3. a dalších liniích (3L+)?

Významnými benefity této modality jsou v první řadě rychlé dosažení terapeutické odpovědi (viz obr. 1) a doba přežití bez progrese (viz obr. 2). Terapie epkoritamabem je totiž spojená s navozením hlubokých a přetrvávajících odpovědí (viz obr. 3). Mechanismus, kterým tato léčba aktivuje T buňky, může vést k trvalému imunitnímu dohledu, což nabízí šanci na déletrvající remisi.

Obr. 1  Rychlost dosažení terapeutické odpovědi

Obr. 2  Pravděpodobnost přežití bez progrese onemocnění (PFS) v čase

Obr. 3  Délka trvání všech a kompletních odpovědí

Preparát také prokázal svou účinnost napříč rizikovými kategoriemi nemocných a funguje bez ohledu na případné předchozí časné selhání léčby, hodnocené například parametrem progrese onemocnění do 24 měsíců (POD24).

V neposlední řadě lze vyzdvihnout bezpečnost aplikace a úsporu času nemocného (eliminaci takzvané časové toxicity léčby) při ambulantní návštěvě – díky subkutánnímu podání se nemusí zajišťovat žilní vstup. Léčba je pohodlnější než intravenózně aplikované modality a může zlepšit adherenci pacienta.

Jak byste charakterizoval skupiny pacientů, kteří mohou nejvíce profitovat z 3L+ léčby epkoritamabem v indikaci FL?

Optimální profil pro nasazení epkoritamabu je následující: pacient nevhodný pro aplikaci CAR-T, ať už z důvodu fyzického stavu, komorbidit, předchozího podání lymfodepleční terapie (bendamustin), případně jestliže preferuje ambulantní terapii. Data ukazují, že ideální je, pokud nemocný nemá příliš velkou nádorovou masu.

Dále to jsou relabující či refrakterní (R/R) a silně předléčení pacienti, jejichž onemocnění se vrátilo nebo progredovalo po podání 2 či více linií systémové léčby. Ti pak obvykle mívají omezené možnosti a mohou si vyvinout rezistenci vůči standardním modalitám, jakými jsou chemoterapie nebo rituximab. U těchto nemocných je často zapotřebí hledat možnosti léčby s novými mechanismy působení, aby byla účinná.

Nesmíme zapomínat ani na to, že řada silně předléčených pacientů zaznamenala významné vedlejší účinky u předchozích terapeutických postupů. Jsou tedy obezřetní a mají obavy při další systémové terapii, respektive poptávají modality se zvládnutelným bezpečnostním profilem, mezi něž epkoritamab patří.

Celkově je ovšem výhodou epkoritamabu především jeho efektivita napříč populacemi nezávisle na věku, počtu předchozích linií nebo refrakternosti vůči předchozí terapii. Léčitelnost touto modalitou ve 3. linii dosahuje podle expertních stanovisek přibližně 80 % pacientů.

Obr. 4  Odpověď na epkoritamab v monoterapii R/R FL v různých skupinách pacientů

Jak je to se synergií epkoritamabu s dalšími modalitami léčby a bezpečností takových kombinací?

Bispecifika lze obecně použít v kombinaci s chemoterapií nebo s dalšími modalitami imunoterapie, což potenciálně zvyšuje celkovou účinnost léčby. Epkoritamab je díky svému příznivému profilu toxicity ideálním „partnerem“ pro cytostatika i imunomodulační léky. Přidaná toxicita bude spíše odvozená od konkrétní kombinace, nicméně například v případě lenalidomidu víme, že je mírná.

Několikrát jsme narazili na nízkou toxicitu epkoritamabu. Jakou snášenlivost a bezpečnostní profil tedy můžeme na základě výsledků klinických studií očekávat u pacientů s diagnózou FL při 3L+ terapii touto modalitou?

Obecně je snášenlivost bispecifik dobrá a komplikace se v zásadě vyskytují jen v souvislosti s úvodním syndromem uvolnění cytokinů (CRS, většinou nízkého stupně; jsou ovšem předvídatelné, plně řešitelné a zvládnutelné standardními protokoly léčby CRS) a případně v důsledku navozené hypogamaglobulinémie. U některých pacientů se mohou objevit cytopenie jako neutropenie, trombocytopenie či anémie (opět však zpravidla přechodné a zvládnutelné úpravou dávky nebo podpůrnou péčí). Vzhledem k imunomodulační povaze léku může být zvýšené riziko infekcí. Závažné infekce jsou nicméně relativně vzácné a pacienti jsou pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují jejich známky.

Celkový bezpečnostní profil epkoritamabu u silně předléčených nemocných s FL je každopádně příznivý i ve srovnání s jinými terapeutickými možnostmi.

Obr. 5  Bezpečnost epkoritamabu ve 3L+ léčbě FL

Jak je to s úhradou této léčby?

V Česku zatím nemá stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění, je tedy nutné žádat o schválení dle paragrafu 16 zákona č. 48/1997 Sb.

(mč)