Jaký význam mají hormony v patofyziologii migrény?

Úvod

Mezipohlavní rozdíly jsou v případě migrény evidentní. Kromě vyšší prevalence se u žen v porovnání s muži vyskytují intenzivnější a častější bolesti hlavy, dále mají větší riziko přechodu migrény do chronicity a vyšší riziko kardiovaskulárních příhod. Rozdíly se poprvé objevují v době puberty, kdy se začíná zvyšovat incidence nemoci u žen. S menarche nastupuje fluktuace hladin ovariálních hormonů, která ovlivňuje výskyt migrény během různých reprodukčních období. Jako faktor v rozvoji migrény může působit i hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční léčba.

Ovariální hormony a CGRP

Vědci se zabývají vysvětlením odlišností mezi pohlavími a podle dostupných dat hrají klíčovou roli ovariální hormony, zejména estrogen, jehož receptory se nacházejí na různých místech trigeminovaskulárního systému. Fluktuující hladiny ovariálních hormonů mají nejspíše podstatný vliv na homeostázu CGRP (calcitonin gene-related peptide) − neuropeptidu, který má zásadní význam při vzniku migrény. CGRP je produkován neurony v celém trigeminovaskulárním systému. Během ataky migrény dochází k uvolňování CGRP do perivaskulárního prostoru, kde způsobuje neurogenní vazodilataci a nociceptivní transmisi. Na prozkoumání interakce mezi ovariálními hormony a CGRP se zaměřily různé experimentální studie.

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že aktivace CGRP systému potkaních samic závisí na estrálním cyklu zvířete. Recentně provedené experimentální klinické studie využívaly metodu měření kožní vazodilatace zprostředkované uvolněním CGRP, jež byla indukovaná stimulací periferního senzorického neuronu (na předloktí a na čele v dermatomu V1) kapsaicinem. Studie prokázaly rozdíly mezi pohlavími v uvolnění CGRP u zdravých jedinců i u pacientů s migrénou a také jeho ovlivnění měnícími se hladinami estrogenu a progesteronu během menstruačního cyklu. CGRP systém byl u žen nejvíce reaktivní kolem menstruace, kdy jsou hladiny estrogenu nízké. Dále byl zaznamenán vliv menstruačního cyklu na vazodilataci indukovanou trigeminálním nervem u zdravých žen s pravidelným cyklem, postmenopauzálních žen a pacientek s migrénou spojenou s menstruací.

Nové látky působící proti CGRP

Na základě skutečnosti, že CGRP má klíčovou roli v rozvoji migrény, byly vyvinuty anti-CGRP monoklonální protilátky (mAb). V současnosti jsou v České republice registrována tři léčiva  z této skupiny k profylaktické terapii migrény. Galkanezumab a fremanezumab jsou humanizované mAb přímo proti CGRP a erenumab je plně humánní mAb cílená proti receptoru pro CGRP. Dlouhodobé nežádoucí účinky zatím nejsou zcela objasněny, všechna uvedená léčiva prokázala v randomizovaných klinických studiích svou efektivitu a dobrou snášenlivost i bezpečnost.

Poznatky z metaanalýzy

Konkrétní data přinesla metaanalýza publikovaná v roce 2019 zaměřená na účinnost a bezpečnost erenumabu při terapii pacientů s migrénou. Do analýzy autoři zahrnuli 5 randomizovaných kontrolovaných studií, jež srovnávaly erenumab s placebem a kterých se účastnilo celkem 2928 pacientů. Z výsledků analýzy vyplývá, že erenumab v porovnání s placebem signifikantně zvýšil výskyt alespoň 50% redukce počtu dnů s migrénou za měsíc, prokazatelně snížil průměrný počet migrenózních dní v měsíci i počet dní, kdy pacienti museli užít některý z léků k akutnímu řešení migrény. Zvýšené riziko nežádoucích účinků oproti placebu nebylo zaznamenáno.

Shrnutí a závěr

Z dosavadních poznatků vyplývá, že vliv estrogenu na CGRP představuje klíčový faktor pro mezipohlavní rozdíly u migrény, přesný mechanismus této interakce však stále zůstává nejasný. Nová léčiva cílená proti peptidu CGRP nebo jeho receptoru se v profylaktické terapii migrény jeví jako perspektivní a v klinických studiích zatím vykazují dobrou účinnost i bezpečnost.

(vef)

Zdroje:
1. Labastida-Ramírez A., Rubio-Beltrán E., Villalón C. M. et al. Gender aspects of CGRP in migraine. Cephalalgia 2019 Mar; 39 (3): 435–444, doi: 10.1177/0333102417739584.
2. Zhu C., Guan J., Xiao H. et al. Erenumab safety and efficacy in migraine: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Medicine (Baltimore) 2019 Dec; 98 (52): e18483, doi: 10.1097/MD.0000000000018483.