Léčba normotenzního glaukomu u pacientky s oční reakcí štěpu proti hostiteli –⁠ kazuistika

Úvod

Primární glaukom otevřeného úhlu je chronické, progresivní a nevratné onemocnění oka, potenciálně vedoucí ke slepotě, způsobující úbytek neuroretinálního lemu, gangliových buněk a vrstvy nervových vláken, což vede k odpovídajícím změnám zorného pole (1).

Glaukom je celosvětově jednou z hlavních příčin nevratné slepoty a je spojen se sníženou kvalitou života (2). Odhaduje se, že 57,5 milionu lidí na celém světě je postiženo nejčastějším typem, tedy primárním glaukomem otevřeného úhlu (PGOÚ), s celosvětovou prevalencí 2,2 %. V Evropě je odhadem PGOÚ postiženo 7,8 milionu lidí a celková prevalence činí 2,51 %.

Mezi rizikové faktory patří věk, pohlaví, rodinná anamnéza, tedy genetická zátěž, kouření, rasa a nejvýrazněji zvýšený nitrooční tlak (NOT). Glaukomové postižení se častěji vyvine u pacientů se systémovou hypotenzí i hypertenzí, vazospasmem a u těch, kteří užívají systémové či lokální steroidy nebo trpí diabetem mellitem, případně syndromem obstrukční spánkové apnoe (3). U pacientů s normotenzním glaukomem, tedy se změnami typickými pro zelený zákal, ale bez elevace NOT, je mezi rizikové faktory řazena hlavně vaskulární dysregulace (1).

Zrakovému postižení v důsledku glaukomu je možné předejít včasným stanovením diagnózy a nasazením správné léčby. Diagnostika glaukomu je komplexní a díky novým metodám i přesnější. V průběhu let se dynamicky mění i terapeutické přístupy, s důrazem na minimalizaci poškození očního povrchu a celkovou redukci nežádoucích účinků se zachováním, či dokonce zvýšením terapeutické efektivity. 

Velmi diskutovaným tématem je toxicita konzervantů v kapkách vůči víčkům, Meibomovým žlázám, očnímu povrchu, ale i hlubším očním strukturám, například trabekulární trámčině komorového úhlu (4–6). Konzervanty slouží k prevenci kontaminace patogeny při zajištění trvanlivosti lokálních očních léčiv v uzavřeném nebo již otevřeném stavu. Nejčastěji je v této souvislosti zmiňován benzalkoniumchlorid (BAK), který se v očních kapkách využívá nejvíce. Toxicita konzervantů hraje významnou roli při chronické, dlouhodobé léčbě a má vliv také na adherenci pacientů k terapii (7, 8).

Alogenní transplantace kostní dřeně, respektive periferních kmenových buněk (alo-TKD) pro hematologickou malignitu může vést ke komplikacím typu reakce štěpu proti hostiteli (GvHD –⁠ graft versus host disease). GvHD vzniká pomnožením dárcovských T lymfocytů v organismu hostitele a jejich reakcí proti tkáním příjemce. Při GvHD jsou nejčastěji postižena střeva, játra, kůže a sliznice. V závislosti na časovém průběhu rozlišujeme akutní a chronickou formu. Reakce štěpu proti hostiteli může výrazně zhoršit kvalitu života pacientů a v krajním případě dosáhnout stadia neslučitelného se životem (9).

Oční GvHD se projevuje nejčastěji syndromem suchého oka, které může způsobovat i vážné postižení očního povrchu a významně zhoršovat kvalitu života. Zatímco akutní oční GvHD je poměrně vzácná, s incidencí kolem 7,2 % u pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně, chronická je významně častější –⁠ její incidence dosahuje 30–70 %. U více než poloviny nemocných s chronickou GvHD je přítomná i oční forma (10). Proto pacienti po hematologické transplantaci mají být pravidelně a dlouhodobě dispenzarizováni zkušeným očním lékařem.

Popis případu

Žena ve věku 57 let, o hmotnosti 74 kg a výšce 176 cm. Dle osobní anamnézy byla v předchorobí zdráva, dříve pracovala v zemědělství. Rodinná anamnéza bez pozoruhodností. Obtíže začaly na podzim roku 2003 po běžné viróze. Na základě odchylek ve standardně provedeném krevním obrazu byla diagnostikována chronická myeloidní leukémie (CML), s přítomností chromosomu Ph, bez přídatných cytogenetických odchylek. Po léčbě bylo dosaženo hematologické remise až do konce roku 2004, kdy byla zjištěna cytogenetická progrese onemocnění a doporučeno provedení alogenní transplantace periferních kostních buněk. Nepříbuzenská alogenní transplantace periferních kostních buněk, kdy dárcem byl muž krevní skupiny A⁺ (krevní skupina pacientky B^–), byla provedena v září 2005. Potransplantační průběh byl časně bez komplikací.

V listopadu 2007 se u pacientky objevily sklerodermické změny kůže rukou, bolesti kloubů a lehké omezení pohybu v zápěstí, které bylo hodnoceno jako reakce štěpu proti hostiteli a stav řešen opakovanou extrakorporální fotoferézou od roku 2007 až dosud v pravidelných 8týdenních intervalech. V letech 2007–8 také pacientka trpěla mikrocytovou anémií řešenou substitucí železa. Bylo dosaženo kompletní remise CML a dobré kontroly sklerodermické formy GvHD fotoferézami.

Pacientka přichází prvně na oční vyšetření v únoru 2006, kdy byl diagnostikován pokles slzivosti obou očí, více vlevo. Normální hodnoty jsou 15 milimetrů za 5 minut, u pacientky bylo tímto testem naměřeno vpravo 10 mm a vlevo 4 mm za 5 minut. Vlevo byly nalezeny také známky suché konjunktivitidy. Nemocné byla doporučena aplikace umělých slz v režimu podle potřeby.

V září 2006 se zhoršil subjektivní stav, pacientka vnímala zvýšené pálení očí, které limitovalo například ve čtení. Čas tzv. break-up time testu (BUT) byl zkrácený, 8/6 sekund, když normální hodnota je 15 vteřin, do terapie byl tehdy přidán oční gel. V prosinci téhož roku však pacientka pro velké subjektivní obtíže musela kapat umělé slzy i každou hodinu, proto bylo přistoupeno k zavedení Smart Plug (speciálních ucpávek) do dolních slzných bodů a stav jsme zhodnotili jako oční reakci štěpu proti hostiteli. Při další kontrole v lednu 2007 nemocná hlásila výrazné zmírnění obtíží, kapala umělé slzy v režimu 3× denně a na noc aplikovala oční gel.

V únoru 2008 byla zjištěna exkavace terčů zrakových nervů C/D 0,4, doporučeno sledování. V dalším období dochází k poklesu vrstvy nervových vláken (RNFL –⁠ retinal nerve fibre layer) a v říjnu 2009 byl stav uzavřen jako normotenzní glaukom, vstupně nitrooční tlak vpravo 13 mmHg a vlevo 16 mmHg. Nasazena kombinovaná léčba betablokátor/brimonidin, toho času ještě s obsahem konzervantu benzalkoniumchloridu. NOT poklesl k hodnotám 10/11 mmHg. Pacientku však přípravek dráždil, vždy po aplikaci měla oči zarudlé a unavené, s aplikací měla potíže, proto byla antiglaukomová léčba od ledna 2010 změněna na betaxolol 0,25% 2× denně. Pro elevaci NOT k původním hodnotám před nasazením léčby a obtíže pacientky byla o 2 měsíce později znovu provedena změna terapie na latanoprost 1× denně na noc, tehdy opět s obsahem BAK. K tomu bylo doporučeno užívání preparátu s ginkgo biloba pro jeho vazodilatační efekt. NOT poté zůstává kompenzován na hodnotách 10–12 mmHg, nedochází k další progresi úbytku nervových vláken ani ke zhoršování perimetru. Přechodně byl zjištěn nález keratoconjunctivitis sicca s tečkovitým barvením rohovky a spojivky. Trvá dysfunkce Meibomových žláz a zhoršení kvality slzného filmu cca o polovinu (měřeno BUT).

V roce 2018 jsme provedli další změnu léčby, tentokrát na moderní preparát s obsahem latanoprostu bez konzervačních látek, kterou pacientka užívá v režimu 1× denně s dobrým efektem dosud. Z důvodu absence subjektivních obtíží snížila frekvenci aplikace umělých slz na 2× denně. Pro následné zhoršení keratitis punctata sicca bylo doporučeno navýšení lubrikační léčby zpět alespoň na režim 4× denně. Stav očního povrchu se poté zlepšil, pacientka byla znovu poučena o nutnosti pravidelné aplikace umělých slz a o víčkové hygieně, teplých obkladech a masážích víček.

Po celou dobu sledování měla pacientka korigovaný visus obou očí 1,0. Byla provedena gonioskopie s nálezem široce otevřeného nepigmentovaného úhlu, tloušťka rohovek pacientky činila 556/541 μm. V dlouhodobém sledování s nastavenou antiglaukomovou terapií je tloušťka vrstvy nervových vláken stabilní, RNFL 76/75 μm se stabilními defekty. Vrstva komplexu gangliových buněk zůstává hraničně patologická –⁠ 69/68 μm, bez další progrese. Perimetr je v normě, bez progrese v čase při léčbě latanoprostem (viz obr. 1). Glaukomová exkavace se zvětšila v počátku z velikosti C/D (cup/disc ratio) 0,4 na 0,5 vpravo, resp. 0,6 vlevo, k dalšímu úbytku neuroretinálního lemu již v současné době s nastavenou –⁠ a pacientkou tolerovanou –⁠ léčbou nedochází (viz obr. 2).

Z hlediska očního povrchu je produkce i kvalita slz v čase stacionární, bez zhoršování. Schirmerův test byl při poslední kontrole oboustranně 7 mm za 5 minut (norma ≥ 15 mm) a BUT pravého oka 8 s a levého 7 s. Analýzou Meibomových žláz tzv. meibomiografií byl zjištěn úbytek na dolních víčkách vpravo o 61 % a vlevo o 51 %, na horních víčkách oboustranně o polovinu (viz obr. 3). Zůstává také mírná keratitis punctata sicca. Při kvantifikaci barvení rohovky fluoresceinem (CFS –⁠ corneal fluorescein staining) dle Oxfordské škály (11) jsme zjistili vpravo stupeň 0,5 (resp. B) a vlevo stupeň 1 (resp. C), tedy mírné postižení. Dále je přítomná mírná hyperémie spojivek (viz obr. 4). Vzhledem ke stavu očního povrchu proto není možné vysadit lubrikační léčbu. Pacientka však kvůli absenci subjektivních potíží stále aplikuje umělé slzy méně často, než je doporučeno –⁠ při poslední kontrole přiznala nepravidelnou aplikaci kapek s kyselinou hyaluronovou a trehalózou s maximem 3× denně. Antiglaukomovou léčbu ovšem dodržuje, aplikuje pravidelně, nedělá jí potíže.

   

Obr. 1  Nahoře výsledky posledního perimetru T30-2 oboustranně v normě, bez glaukomových skotomů; svědčí o preperimetrickém stadiu onemocnění. Dole je analýza vrstvy nervových vláken (RNFL) pomocí optické koherenční tomografie (OCT), kde jsou patrné defekty ve vrstvě nervových vláken. Uprostřed je souhrnná tabulka sledovaných parametrů OCT, kdy průměrná tloušťka RNFL vpravo činí 74 μm a vlevo 73 μm, norma je pro pacienty mladší 70 let stanovena na hodnoty 103,62 ± 8,29 μm. Z dalších důležitých parametrů vybíráme plochu neuroretinálního lemu (RA), kdy vpravo je ještě v normě, zatímco vlevo již hraniční. Normální plocha RA činí v běžné populaci průměrně 1,70 ± 0,30 mm² (medián 1,67 mm²; rozsah 0,91–3,20 mm²). Zcela dole je zobrazena hodnota komplexu makulárních gangliových buněk, tedy nervových vláken sítnice (RNFL), gangliových buněk a vnitřní plexiformní vrstvy (IPL). Normální tloušťka tohoto komplexu činí 76,6–119,8 μm, u naší pacientky dosahuje hodnot 69/68 μm, tedy podprůměrných.

   

Obr. 2  Fotografie očního pozadí u pacientky, vlevo pravé oko, vpravo levé oko. Terč zrakového nervu je ohraničený, v úrovni, exkavace terče zrakového nervu je vpravo rozsahu C/D 0,5 a vlevo 0,6, je patrný mírný nazální sesun cévní branky a průběh některých cév na terči zrakového nervu s typickým ohybem na okraji neuroretinálního lemu (RA). RA je vitální, vpravo relativně symetrický, vlevo nejsilnější dole a nejtenčí nahoře nazálně. Jsou viditelné také drobné defekty retinálního pigmentového epitelu sítnice v centrální krajině (makule).

   

Obr. 3  Meibomiografie umožňuje vyhodnotit morfologii Meibomových žláz umístěných v dolních a horních víčkách. U pacientky je patrná ztráta Meibomových žláz průměrně o polovinu. Tomu odpovídá i zkrácený BUT. Vlevo pravé oko, vpravo levé oko, nahoře horní víčka, dole dolní víčka.

Obr. 4  Fotografie předního segmentu očí po obarvení očního povrchu fluoresceinem, vlevo pravé oko, vpravo levé oko. Dle množství fluorescein-pozitivních „teček“ se hodnotí závažnost onemocnění očního povrchu –⁠ čím více teček, tím horší. Pro kvantifikaci na našem pracovišti využíváme Oxfordské skóre. U pacientky jsou patrné fluorescein-pozitivní tečky vpravo stupně 0,5 (resp. B) a vlevo stupně 1 (resp. C) podle tohoto skóre. Také je přítomná mírná hyperémie spojivek. 

Diskuse

Tato kazuistika prezentuje ne zcela obvyklou kombinaci dvou vážných, zrak potenciálně ohrožujících onemocnění –⁠ normotenzního glaukomu a oční reakce štěpu proti hostiteli. V rámci dlouhodobé dispenzarizace pacientky po transplantaci periferních kmenových buněk byly nejprve diagnostikovány změny na očním povrchu, snížená sekrece a kvalita slz a stanovena diagnóza oční GvHD. Po 6 letech od zahájení sledování se rozvinula glaukomová neuropatie, k čemuž mohla přispět pravděpodobně i anémie, kterou v té době pacientka trpěla. Nitrooční tlak byl vždy hodnocen jako „normální“, tedy s maximem do 16 mmHg.

Pacientce byla nasazena antiglaukomatika, nejprve s konzervanty, podle tehdejších možností, které však špatně subjektivně snášela a měla potíže s dodržováním stanovené léčby. Také stav očního povrchu se zhoršoval, což vedlo k subjektivnímu dyskomfortu pacientky, proto musela aplikovat umělé slzy i každou hodinu. Potíže se mírně zmírnily po změně léčby na modernější latanoprost (rok 2010). Nejprve byl předepisován lék s konzervanty, který znovu nutil k intenzivní lubrikaci očního povrchu. Až po změně za tehdy nově dostupný latanoprost bez konzervačních látek (v roce 2018) se stav očního povrchu i obtíže pacientky zlepšily a nyní jsou s nastavenou léčbou dlouhodobě stabilní. Jistě k tomu přispívá i vyšší adherence pacientky k antiglaukomové léčbě, která jí dále při aplikaci nezpůsobuje dyskomfort. Jistým úskalím v léčbě zůstává pravidelná aplikace umělých slz, se kterou má pacientka problémy z důvodu absence subjektivních potíží.

U souběhu obou diagnóz, tedy oční GvHD a glaukomu, je při stanovení léčby glaukomu vhodné vzít v úvahu negativní vliv konzervačních látek v kapkách na oční povrch a preferovat léčbu šetrnou, bez obsahu konzervantů. Antiglaukomovou terapii je vždy nutno doplnit i umělými slzami a pacienta dlouhodobě sledovat.

Konzervační látky mohou způsobit nebo zhoršit již existující onemocnění očního povrchu (OSD –⁠ ocular surface disease), tj. syndrom suchého oka a dysfunkci Meibomových žláz. Dle doporučení Evropské lékové agentury (EMA) a na základě poslední verze guidelines Evropské glaukomové společnosti (EGS) (1) by konzervanty neměly být použity u pacientů, kteří netolerují konzervační přísady, v případě dlouhodobé terapie, u pediatrické populace a u nemocných s preexistujícím OSD. 

Pro prevenci bakteriální kontaminace při zajištění trvanlivosti lokálních očních léčiv v uzavřeném či již otevřeném stavu lze vedle BAK využít i jiné –⁠ šetrnější –⁠ konzervanty, modernější aplikátory (lahvičky s filtrem, jednorázové ampulky) atd. V rámci managementu terapie glaukomu je pro zmírnění symptomů OSD doporučeno používat léčiva bez BAK, snížit počet kapek použitím fixní kombinace a současně aplikovat umělé slzy. U pacientů s onemocněním očního povrchu také časněji zvažujeme laserovou či chirurgickou léčbu glaukomu.

Úloha nitroočního tlaku v patogenezi normotenzního glaukomu není zcela jasná. Výzkum se u této diagnostické jednotky zaměřuje na přítomnost různých jiných faktorů nezávislých na NOT, jako je vaskulární dysregulace, hypotenze a abnormality lamina cribrosa, jež mohou hrát určitou roli ve vývoji onemocnění. Stále je však současná terapie této formy glaukomu i nadále zaměřena na snížení NOT, jako u jiných forem primárního glaukomu otevřeného úhlu. Léčba pacientky tedy byla zcela v souladu se standardy (12). Některé práce zvažovaly rovněž roli oxidačního stresu v patogenezi glaukomu (13). Kortuem et al. (14) prokázali, že oxidační stres způsobuje smrt gangliových buněk sítnice. Ten je přítomen také u anémie z nedostatku železa (15), proto jsme i u naší pacientky uvažovali o anémii jako o jedné z možných příčin glaukomové neuropatie. Firat et al. (16) ovšem ve své práci zjistili, že výskyt glaukomu u pacientů s anémií z nedostatku železa je identický jako v běžné populaci.

Extrakorporální fotoferéza, také známá jako mimotělní fotoimunoterapie nebo fotochemoterapie, je metoda, při které se po separaci leukocytů z plazmy provede jejich ozáření ultrafialovým zářením A (UVA) v přítomnosti fotosenzibilizačního činidla. Tato metoda je doporučována jako léčba 2. volby u pacientů s GvHD, převážně těch, kteří jsou refrakterní ke steroidům (17, 18). Také naše pacientka byla a je dlouhodobě touto metodou léčena. Fotoferéza byla zvažována i jako možnost vzniku a rozvoje glaukomové neuropatie. V literatuře jsme nicméně souvislost této léčebné procedury s glaukomovou neuropatií nenašli.

Oční GvHD je výsledkem zánětlivého procesu primárně zprostředkovaného T lymfocyty, kdy následná imunitní kaskáda vede k fibrotickým změnám v slzné žláze, Meibomových a dalších přídatných slzných žlázách a jejich nedostatečné sekreci. Přispívá tak ke snížené tvorbě nekvalitního slznému filmu, což způsobuje poškození očního povrchu, zánět rohovky a spojivky a vznik syndromu suchého oka s typickými projevy keratoconjunctivitis sicca. Cílem terapie chronické oční GvHD je ulevit pacientovi od obtíží, potlačit aktivitu onemocnění a zabránit progresi do forem poškozujících tkáně do takové míry, jež významně zhoršuje kvalitu života nemocného po hematologické transplantaci a invalidizuje ho.

U mírných forem postačuje aplikace umělých slz, při nedostatečném efektu a vážnějších stavech lze využít lokální aplikaci steroidů, autologní sérové kapky a cyklosporin A v kapkách. Dále je možné snížit odtok slz speciálními ucpávkami slzných bodů, na našem pracovišti využíváme typ Smart Plug. Nesmíme zapomenout poučit pacienty o správné péči o víčka, víčkové hygieně a masážích po nahřátí, pokud zjistíme onemocnění Meibomových žláz. U pokročilejších stádií zvažujeme i terapii celkovou, převážně imunosupresivní, vždy ve spolupráci s hematology. Lze využít také extrakorporální fotoferézu (19). Při řešení těžších stavů používáme i metody chirurgické, například transplantaci amniové membrány na oční povrch nebo částečné sešití víček, u rohovkových komplikací je někdy nutno přistoupit k transplantaci rohovky (20–22). 

V literatuře je popsán souběh nitrooční hypertenze a oční GvHD. Saboo et al. (23) uvádějí, že oční hypertenze je častou komplikací u pacientů s oční GvHD, s prevalencí 15 %. Vzestup NOT je často přechodný a ve většině případů odezní po vysazení kortikosteroidů. Prevalence glaukomu a podezření na glaukom nebyly vyšší než v běžné populaci. Steroidní elevace NOT je tedy další z komplikací léčby GvHD (24). Pokud je včas zachycena a léčena, nemusí vést ke glaukomové neuropatii. Normotenzní glaukom v kombinaci se syndromem suchého oka z důvodu oční GvHD je však popsán velmi vzácně.

Závěr

Tato kazuistika prezentuje ne zcela obvyklou kombinaci dvou vážných, zrak potenciálně ohrožujících onemocnění, normotenzního glaukomu a oční reakce štěpu proti hostiteli. Vývoj léčby k moderním preparátům bez konzervantů přispěl ke zlepšení stavu očního povrchu, stabilizaci glaukomových změn i zvýšení kvality života pacientky.

Čestné prohlášení

Autorka článku prohlašuje, že v souvislosti se vznikem tohoto článku není ve střetu zájmů. Tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopisu ani v kongresových abstraktech či doporučených postupech.

MUDr. Jana Nekolová, Ph.D.
Oční klinika LF UK a FN Hradec Králové

Literatura:
1. European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5^th Edition. Br J Ophthalmol 2021; 105 (Suppl. 1): 1–169.
2. Thomas S, Hodge W, Malvankar-Mehta M. The cost-effectiveness analysis of teleglaucoma screening device. PLoS One 2015; 10 (9): e0137913.
3. Allison K, Patel D, Alabi O. Epidemiology of glaucoma: the past, present, and predictions for the future. Cureus 2020; 12 (11): e11686.
4. Steven DW, Alaghband P, Lim KS. Preservatives in glaucoma medication. Br J Ophthalmol 2018; 102 (11): 1497–1503.
5. Rath A, Eichhorn M, Träger K et al. In vitro effects of benzalkonium chloride and prostaglandins on human meibomian gland epithelial cells. Ann Anat 2019; 222 : 129–138.
6. Merchel Piovesan Pereira B, Tagkopoulos I. Benzalkonium chlorides: uses, regulatory status, and microbial resistance. Appl Environ Microbiol 2019; 85 (13): e00377-19.
7. Goldstein MH, Silva FQ, Blender N, Tran T, Vantipalli S. Ocular benzalkonium chloride exposure: problems and solutions. Eye (Lond) 2022; 36 (2): 361–368.
8. Wolfram C, Stahlberg E, Pfeiffer N. Patient-reported nonadherence with glaucoma therapy. J Ocul Pharmacol Ther 2019; 35 (4): 223–228.
9. Pink R, Kadlec Z, Pazdera J a kol. Orální komplikace po alogenní transplantaci kostní dřeně. Česká stomatologie a Praktické zubní lékařství 2011; 111 (3): 71–77.
10. Nair S, Vanathi M, Mukhija R et al. Update on ocular graft-versus-host disease. Indian J Ophthalmol 2021; 69 (5): 1038–1050.
11. Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests. Cornea 2003; 22 (7): 640–650.
12. Seibold LK, Solish SP, Aref AA et al. Normal tension glaucoma. American Academy of Ophthalmology –⁠ EyeWiki 2022 Apr 1. Dostupné na: https://eyewiki.aao.org/Normal_Tension_Glaucoma
13. Izzotti A, Bagnis A, Saccà SC. The role of oxidative stress in glaucoma. Mutat Res 2006; 612 (2): 105–114.
14. Kortuem K, Geiger LK, Levin LA. Differential susceptibility of retinal ganglion cells to reactive oxygen species. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41 (10): 3176–3182.
15. Aslan M, Horoz M, Çelik H. Evaluation of oxidative status in iron deficiency anemia through total antioxidant capacity measured using an automated method. Turk J Haematol 2011; 28 (1): 42–46.
16. Firat PG, Demirel EE, Dikci S et al. Evaluation of iron deficiency anemia frequency as a risk factor in glaucoma. Anemia 2018; 2018 : 1456323.
17. Cho A, Jantschitsch C, Knobler R. Extracorporeal photopheresis –⁠ an overview. Front Med (Lausanne) 2018; 5 : 236.
18. Sobkowiak-Sobierajska A, Lindemans C, Sykora T et al. Management of chronic graft-vs.-host disease in children and adolescents with ALL: present status and model for a personalised management plan. Front Pediatr 2022; 10 : 808103.
19. Soleimani M, Mahdavi Sharif P, Cheraqpour K et al. Ocular graft-versus-host disease (oGVHD): from A to Z. Surv Ophthalmol 2023; 68 (4): 697–712.
20. Inamoto Y, Valdés-Sanz N, Ogawa Y et al. Ocular graft-versus-host disease after hematopoietic cell transplantation: expert review from the Late Effects and Quality of Life Working Committee of the Center for International Blood and Marrow Transplant Research and Transplant Complications Working Party of the European Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25 (2): e46–e54.
21. Tappeiner C, Heiligenhaus A, Halter JP et al. Challenges and concepts in the diagnosis and management of ocular graft-versus-host disease. Front Med (Lausanne) 2023; 10 : 1133381.
22. Flowers ME, Martin PJ. How we treat chronic graft-versus-host disease. Blood 2015; 125 (4): 606–615.
23. Saboo US, Amparo F, Shikari H, Dana R. Prevalence of ocular hypertension and glaucoma in patients with chronic ocular graft-versus-host disease. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2016; 254 (5): 923–928.
24. Abud TB, Amparo F, Saboo US et al. A clinical trial comparing the safety and efficacy of topical tacrolimus versus methylprednisolone in ocular graft-versus-host disease. Ophthalmology 2016; 123 (7): 1449–1457.