Hledání cest k lepším výsledkům pacientů s resekabilním karcinomem pankreatu – nové poznatky

Důvody selhání terapie: malý záchyt v resekabilním stadiu, časté recidivy...

Problém stále představují pozdní diagnostika, která je dána biologickou povahou onemocnění, i neexistující screening. Celosvětově zatím nedošlo k průlomovým zlepšením v zastoupení klinických stadií CaP v době diagnózy ani výsledků léčby u každého z nich.

Dlouhodobého přežití zatím lze dosáhnout jen u lokalizovaných, časných, resekabilních stadií, ty ovšem tvoří z nově diagnostikovaných CaP jen 10 až 15 %. I po radikální resekci však dlouhodobě přežívá pouze 20–30 %, 5leté přežití činí jen 8 %. Také lokalizovaný tumor se totiž poměrně rychle šíří, a zejména časně metastazuje do uzlin, dutiny břišní a vnitřních orgánů a i po radikálních zákrocích se často dostavují recidivy. Více než polovina (52–53 %) pacientů s CaP má již v době diagnózy metastazující stadium a z těchto nemocných přežívají 5 let jen 2–3 %. Podle dat Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS )bylo v letech 2010–2014 v Česku 5leté relativní přežití pacientů s nádory slinivky zcela nejhorší v porovnání s ostatními solidními tumory, a sice 8,4 %, což je dokonce ještě o něco lepší oproti statistikám světovým.

... i rezistence nádoru vůči systémové léčbě

Onemocnění je rezistentní na konvenční chemoterapii (CHT), jež stále tvoří základ systémové léčby, radioterapii (RT) i imunoterapii (IT). Výběr systémové modality je tedy velmi obtížný. „Doba přežití u metastazujícího onemocnění je v měsících. Ani při nových kombinovaných režimech není průlom mediánu přežití delší než 12 měsíců,“ konstatoval přednášející. Těžkou otázku představuje i hledání nějaké primární prevence. Co profesor Petruželka velmi zdůraznil: u většiny karcinomů slinivky břišní se v době diagnózy již jedná o systémové onemocnění, tzn. již je přítomen často nezobrazitelný mikrometastatický rozsev (!). Systémová léčba, je-li nemocný v takovém stavu, že pro něj bude únosná, má však význam ve všech stadiích onemocnění s tím, že „v časných stadiích se jedná o neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu, jejíž význam je čím dál větší“.

Bariéry úspěšnosti systémové léčby

Optimalizaci algoritmu léčby CaP brání mnohé překážky, mezi něž patří následující:

• Častá de novo rezistence (tzn. nádor vůbec nereaguje na primární léčbu).
• Samo nádorové stroma karcinomu slinivky (je bariérou i pro průnik systémově podané léčby, což zatím nepodařilo zdolat).
• Nedostatečně rozpoznané nádorové mikroprostředí.
• Vícečetné genové mutace, které se vyvíjejí i v průběhu choroby a málokterá z nich má charakter řídicí mutace.
• Tzv. signální redundance, tj. neexistující, nerozpoznatelné nebo nerozpoznané řídicí mutace.
• Vysoce tumorigenní nádorové kmenové buňky, které jsou zodpovědné za fenotypovou diverzitu a tvoří překážku pro účinnost systémové léčby.
• Nerozpoznané molekulární prediktivní a prognostické biomarkery, které by mohly jednoznačně sloužit k výběru léčby a prognózování.

Klíčovost zásad precizní onkologie

Kategorie resekability CaP jsou jednoznačné: resekabilní, hraničně (borderline) resekabilní (BR-CaP) a neresekabilní (tzn. lokálně pokročilý nebo metastazující). Hranice ale nejsou přesné a záleží na stanovisku hodnotícího týmu. Kategorie BR-CaP není jednoznačně definována. Klíčové při kategorizaci a následné volbě terapie jsou principy precizní medicíny, zahrnující dokonalý staging před léčbou a vyhodnocení multidisciplinárním týmem. „Všechny karcinomy pankreatu, pokud u nich přichází v úvahu léčba, by měly projít multidisciplinární komisí v Komplexním onkologickém centru, které se zabývá karcinomem pankreatu,“ uvedl profesor Petruželka.

Základní zobrazovací stagingovou metodu u této diagnózy představuje CT, u CaP nenahraditelné. „Nechirurgickou“ léčbu nelze zahájit bez histologické nebo cytologické verifikace.

Adjuvantní léčba resekabilního CaP: průlomové zlepšení s mFOLFIRINOX

Ač se jedná o relativně chemorezistentní onemocnění, na základě řady klinických studií zůstává standardem léčby pacientů s primárně resekabilním CaP chirurgický výkon s následnou adjuvantní CHT. Novým standardem adjuvantní CHT u pacientů v dobrém celkovém stavu je modifikovaný FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX), jak uvádějí doporučení ESMO, NCCN i ASCO. Vycházejí z výsledků studie PRODIGE, která prokázala průlomové zlepšení léčebných výsledků v rameni užívajícím FOLFIRINOX oproti ramenu léčeném gemcitabinem (medián přežití bez známek nemoci 21,6 vs. 12,8 měsíce, p < 0,0001; medián celkového přežití [mOS] 54,4 vs. 35 měsíců, p = 0,003).

„Doba, kdy byla standardním adjuvantním režimem monoterapie gemcitabinem, skončila, byť ne pro všechny nemocné,“ prohlásil profesor Petruželka.

Všem nemocným po radikální resekci, jejichž stav je příznivý, by měla být nabídnuta 6měsíční adjuvantní chemoterapie FOLFIRINOX. Pokud jí pacient není schopen, tak gemcitabin + kapecitabin, a pokud není možný ani tento režim, pak monoterapie gemcitabinem. Adjuvantní léčba by měla být zahájena do 8 týdnů po resekci. Před jejím zahájením by měl být proveden pooperační CT restaging z důvodu vyloučení vzdálených metastáz a vyšetřen marker Ca 19-9 (jediný prognostický marker u CaP). „Problém je, že ne všichni nemocní jsou pro tuto léčbu vhodní, je zde relativně vysoké procento toxicity vyššího stupně a někde se uvádí, že až 50 % pacientů se k adjuvantní léčbě vůbec nedostane z důvodu zhoršení nebo pooperačních komplikaci apod. Ale je třeba na ty možnosti nezapomínat,“ upozornil přednášející.

Jak léčit hraničně resekabilní CaP?

S borderline resekabilním karcinomem slinivky je spjato vyšší riziko okultních vzdálených metastáz nerozpoznatelných současnými dostupnými zobrazovacími metodami i vyšší riziko R1 resekcí než s primárně resekabilním, dále je při něm nutná specializovaná chirurgie pro vyšší riziko chirurgického „selhání“.

Koncept BR-CaP je starý přes 15 let a bylo publikováno 7 různých definic BR-CaP. Interpretaci a srovnávání klinických výsledků ztěžují nejednotné léčebné protokoly, navíc většina klinických studií pracuje s malými soubory nemocných a jsou převážně retrospektivní. Pravděpodobnost resekability se kontinuálně mění, tzn. nelze jednoznačně vymezit, který nemocný má neresekabilní nádor. Hodnocení se také může lišit mezi pracovišti. To vše ztěžuje vyhodnocení výsledků léčby.

K rozhodování o terapeutické metodě u pacienta s BR-CaP by mělo patřit zohlednění biologických vlastností tumoru a celkového stavu pacienta. Dnes existují důvody pro předřazení nechirurgických modalit, např.: CHT → restaging → (chemo)radioterapie ([C]RT)→ restaging → chirurgie

CHT zde nabízí účinek systémový i lokální a CRT/RT má za cíl sterilizovat chirurgické okraje, kde je největší riziko výskytu reziduálních buněk, a zvýšit pravděpodobnost R0 resekce.

V randomizované studii fáze III PREOPANC-1 (n = 246) se potvrdilo, že předřazení CHT operačnímu výkonu (neoadjuvantní CHT) přece jenom má z hlediska celkového přežití u BR-CaP svůj význam.

Nejasno je nicméně z hlediska neoadjuvantní RT. V rámci kongresu ASCO GI 2021 zazněly údaje z multicentrické randomizované studie fáze II Alliance (n = 126), která u pacientů s BR-CaP v dobrém výkonnostním stavu (ECOG PS 0–1) porovnávala účinky neoadjuvantní mFOLFIRINOX podávané samostatně versus kombinace mFOLFIRINOX + stereotaktická RT. Výsledky vyzněly v neprospěch kombinace s RT (medián OS 17 vs. 31 měsíců, 18měsíční OS 47,3 % vs. 66,4 %, podíl resekčních výkonů 35 % vs. 49 %). Výskyt nežádoucích účinků grade 3 byl v obou ramenech obdobný.

Význam předoperační RT u BR-CaP tedy zůstává stále otevřený. Není zatím doklad opravňující širší klinické využití stereotaktické RT v neoadjuvanci, definice rizikových podskupin, u nichž by předoperační RT měla být použita, zatím není známa.

Jako vhodná se nyní jeví sekvence: CHT → restaging → CHT nebo CRT ? (ne stereotaktická RT) → restaging → chirurgie

Při BR-CaP tedy platí záměr radikální léčby. Určitě zahrnuje neoadjuvantní systémovou léčbu, ale optimální postup dosud nebyl definován. Úspěšnost je podmíněna precizním stagingem, multidisciplinárním rozhodováním, soustředěním péče do specializovaných (high-volume) center a žádoucí je kooperace v akademických klinických studiích.

Ukazuje se, že definice BR-CaP podle anatomických kritérií je nedostatečná a samostatně nemá budoucnost. Je nutné rozšíření o kritéria biologická, která budou vycházet z komplexní genomové analýzy.

Jak tedy zlepšit situaci u CaP?

Cesty k okamžitému zlepšení výsledků léčby pacientů s CaP existují:

• Pozdní diagnostiku lze eliminovat zavedením specializované péče o jedince se zvýšeným rizikem.
• Rychlému lokálnímu šíření a časnému metastazování je možné čelit vnímáním diagnózy CaP jako klinicky urgentní: rychlou diagnostikou, rychlým stagingem a urgentním chirurgickým výkonem.
• Vysokou míru recidiv může snížit centralizace chirurgické péče, optimalizace předoperačních schémat a nabídka optimální pooperační CHT všem nemocným.
• S rezistencí vůči konvenční terapii se lze vypořádat urychleným zavedením principu precizní onkologie. Dále pak urychlením úhrady imunoterapie u MSIh a inhibitorů PARP při mutaci BRCA (platí spíše pro pokročilá onemocnění).

Hlavním cílem je zvýšit záchyt časných primárně nebo hraničně resekabilních karcinomů pankreatu.

REKLAMNÍ SDĚLENÍ

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz