Výhody a úskalí terapie novými perorálními antikoagulancii

S příchodem nových perorálních antikoagulancií (NOAC) odpadla nutnost pravidelně monitorovat léčbu, došlo k poklesu rizika lékových a potravinových interakcí, snížil se výskyt závažných krvácení a urychlil se nástup terapeutického účinku. I při podávání nových antikoagulancií je však nutno dodržovat určitá pravidla. Nevhodné dávkování totiž zvyšuje riziko krvácení nebo naopak riziko trombotických příhod.

Úvod

Až do nedávné doby byly jedinými perorálními antikoagulancii léčiva s nepřímým mechanismem účinku, antagonisté vitaminu K (např. warfarin). Jedná se však o problematickou skupinu léčiv, zejména v důsledku značné interindividuální variability vztahu dávka –⁠ účinek. Rozdíly v dávkování mezi jednotlivými pacienty mohou být až desetinásobné. 

Tato variabilita vyžaduje pravidelné monitorování pomocí INR (international normalized ratio). Nízké dávky hrozí trombotickými komplikacemi, naopak vysoké zvyšují riziko závažného krvácení. Pravidelným monitorováním lze hodnotit správné nastavení terapie, spolupráci pacienta, eventuálně významnost lékových interakcí. Nutnost monitorování je tak určitou nevýhodou, ale zároveň i výhodou terapie.

Variabilita účinku NOAC

U nových perorálních antikoagulancií, gatranů (přímé inhibitory trombinu) a xabanů (přímé inhibitory faktoru Xa), odpadá nutnost rutinního monitorování léčby z důvodu podstatně nižších interindividuálních rozdílů v účinku. Poslední výzkumy však ukazují, že ani v případě NOAC není variabilita účinku (interindividuální i intraindividuální) zcela zanedbatelná. Různí zástupci NOAC a různá dávkovací schémata se tedy ve variabilitě účinku liší, zatím však nelze učinit jasné závěry, protože není známa přesná hranice pro terapeutickou koncentraci jednotlivých léčiv.

V populaci studie RE-LY je možné najít asi pětinásobné rozdíly při srovnání koncentrací dabigatranu v 10. a 90. percentilu. Interindividuální rozdíly plazmatické koncentrace dabigatranu jsou sice nižší než v případě warfarinu, rozhodně však nejsou zanedbatelné. U rivaroxabanupodávaného 1× denně byly pozorovány významné intraindividuální rozdíly na úrovni minimálního a maximálního účinku. Naopak apixaban podávaný 2× denně vykazuje významně nižší poměr průměrného vrcholového a průměrného nejnižšího účinku za ustáleného stavu, intraindividuální variabilita jeho účinku je tak nižší.

Monitorování terapie NOAC

V současné době panuje shoda v tom, že rutinní sledování účinku NOAC není nutné. V určitých situacích je ale výhodné (při podezření na předávkování nebo lékovou interakci, nespolupráci nemocného, při krvácení apod.). Otázkou je také léčba fragilních nemocných (např. seniorů a osob s nižší hmotnosti), eventuálně pacientů s poruchami funkce jater a ledvin.

Při terapii dabigatranem je možno k rychlé orientaci použít stanovení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT). Nákladnějším vyšetřením je stanovení dilutovaného trombinového času komerčním testem Hemoclot. Obdobná situace panuje i ve skupině xabanů. K rychlé orientaci ohledně aktivity poslouží stanovení protrombinového či dilutovaného protrombinového času. Přesnější a doporučená je však kalibrovaná kvantitativní analýza aktivity antiXa. Do dnešní doby však také nebyly přijaty žádné jednoznačné referenční meze terapeutického okna.

Výhody a nevýhody terapie NOAC

Řada lékařů spatřuje hlavní přednost ve zjednodušení léčby (pacienti nemusejí docházet na monitoring), díky čemuž se zvyšuje dostupnost této terapie. Další významnou předností je bezpečnost těchto léčiv. Podle dat z klinických studií je v případě NOAC pozorován významně nižší výskyt intrakraniálních, respektive závažných krvácení v porovnání s warfarinem. Při zavedení do klinické praxe však byl oproti výsledkům studií pozorován vyšší výskyt krvácení do zažívacího traktu. Vyšší riziko krvácení do GIT je spojeno především s dabigatranem, rivaroxabanem a edoxabanem, naopak apixaban dle klinických studií riziko nezvyšuje. Analýza dále ukázala, že hlavními příčinami krvácivých komplikací byly nevhodný výběr antikoagulancia či jeho dávkování vzhledem k charakteristikám pacienta (fragilita, renální insuficience apod.) nebo lékové interakce. Jen v zanedbatelném procentu byla příčinou absence účinného antidota. Problematickou vlastností může být také fakt, že se NOAC liší v míře schopnosti snížit výskyt infarktu myokardu u rizikových pacientů –⁠ gatrany vykazují v metaanalýzách horší výsledky než xabany nebo warfarin.

Závěr

NOAC se jeví jako bezpečná a účinná perorální antikoagulancia. Existují mezi nimi však rozdíly jak ve farmakokinetice (vstřebávání, dostupnost, eliminace), tak v mechanismu účinku, ale hlavně v bezpečnosti léčby. V podmínkách klinické praxe  je tedy naprosto nezbytné dodržovat pravidla jejich podávání a indikovat správné léky správným pacientům (respektovat kontraindikace, anticipovat výslednou expozici léčivu a rizika krvácení, zvážit také, zda současně nepůsobí několik faktorů –⁠ vyšší věk, ženské pohlaví, nižší hmotnost, mírná až střední renální nedostatečnost či podávání středně silných inhibitorů P-gp a CYP3A4). Jen díky tomu převáží benefity terapie nad případnými riziky. Je pravděpodobné, že s přibývajícími zkušenostmi dojde ke zpřísnění pravidel podávání NOAC.

(holi)

Zdroj: Bultas J. Nová perorální antikoagulancia –⁠ o čem se nemluví. Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře 2015; 7 (2): 47–56. Rozšířená verze: Remedia 2015; 25 (2): 127–134.
Dostupné na: http://www.tribune.cz/clanek/36408-nova-peroralni-antikoagulancia-o-cem-se-nemluvi