Studie BESPOKE: optimalizace a personalizace léčby CRC na základě testování ctDNA v reálné praxi

Přesnější indikace adjuvantní terapie na základě testování ctDNA

CRC je onemocnění s vysokou prevalencí, přičemž asi u 30–40 % pacientů po resekci dochází k relapsu. U některých může pomoci oddálit rekurenci, či dokonce být kurativním postupem adjuvantní CHT. Současné biomarkery však mají jen omezené klinické využití při rozhodování, zda a kdy by měla být CHT podávána, aby z ní nemocní profitovali. Důležitou roli tak může mít testování cirkulující nádorové DNA (ctDNA), neboť jeví potenciál zlepšit u pacientů s CRC, kteří podstoupili kurativní chirurgický výkon, identifikaci minimální reziduální nemoci (MRD), a to s vysokou senzitivitou i specificitou. Podle výsledku pak lze přesněji indikovat adjuvantní terapii pro zabránění relapsu.

Design a předpokládaný průběh studie

V USA má být za účelem výzkumu na toto téma v reálné praxi provedena rozsáhlá prospektivní multicentrická observační kohortová studie. Jejím účelem je vyšetřit klinickou užitečnost ctDNA pro optimalizaci využívání adjuvantní CHT u pacientů, u nichž byla provedena resekce CRC, a též pro detekci časné progrese nemoci v průběhu sledování. Ukončení studie je plánováno na leden 2025. 

V rámci ESMO 2020 představená metodika zmiňovala minimálně 920 dospělých účastníků z více než 50 zdravotnických zařízení. Aktuální sdělení (BMJ 2021, ClinicalTrials.gov) informují o plánu zařadit celkem 2000 pacientů ve věku ≥ 18 let s CRC ve stadiu I–IV z až 200 pracovišť a k nim 600 historických kontrol. Studijní soubor tak budou tvořit dvě ramena – prospektivní a retrospektivní (kontrolní):

• Prospektivní rameno má zahrnovat nemocné, kteří podstoupili chirurgický zákrok kvůli CRC ve stadiu I−IV a mají reziduální vhodnou tkáň – od nich budou použity vzorky tkáně a plné krve. Tito probandi obdrží výsledky testování ctDNA a ošetřující lékař jim může doporučit buď adjuvantní CHT, nebo observaci. Budou sledováni po dobu až 2 let, v jejichž průběhu bude periodicky analyzována ctDNA z krve, a to v termínech kontrol odpovídajících standardům péče (kontrola po operaci, před zahájením systémové CHT, při každém cyklu CHT atd.). Využito má být personalizované testování ctDNA pro záchyt nádorově specifických mutací u pacientů s CRC ve stadiu II/III s cílem stanovení MRD a provádění molekulárního monitoringu. Zaznamenávány mají být podávaná léčba, přežití bez známek nemoci (DFS), celkové přežití, doba do rekurence, údaje z dotazníků vyplňovaných lékaři a výsledky hlášené ze strany pacientů.
• Kontrolní rameno budou tvořit přiřazení pacienti s CRC ve stadiu I−IV se zohledněním následujících kritérií: pohlaví, věk při stanovení diagnózy, výkonnostní status dle ECOG a podstoupení minimálně 3 hodnocení ročně. Musí se jednat o nemocné, kteří byli sledováni aspoň 2 roky a podstupovali terapii v době maximálně 3 roky před zahájením studie.

Stanovené cílové ukazatele

Jako primární cíle byly určeny hodnocení vlivu testování ctDNA na rozhodování o adjuvantní terapii a zjišťování míry rekurence CRC, jedná-li se o asymptomatické případy a není-li přítomná korelace s výsledky získanými zobrazovacími metodami.

Sekundární cílové ukazatele představují podle informací publikovaných letos v BMJ celkové přežití, míra ústupu (clearance) MRD během adjuvantní CHT nebo po jejím podání, podíl pacientů podstupujících chirurgickou a/nebo lokoregionální terapii kvůli oligometastatické rekurenci, míra podávání adjuvantní léčby, výsledky hlášené pacienty a užitečnost hodnocená lékařem. Informace o plánování této studie v rámci ESMO 2020 uváděla mezi sekundárními cíli také přežití MRD-negativních pacientů léčených adjuvantní CHT oproti těm, jimž adjuvantní CHT podávána nebyla, a počet případů CRC ve stadiu I, jež znamenaly rekurentní onemocnění detekované pooperačně.

Výzkumná očekávání

Autoři studie chtějí v klinické praxi ověřit, zda ctDNA může být použita k identifikaci MRD-negativních pacientů, kteří již profitovali z chirurgického výkonu, a tím umožnit vynechání adjuvantní CHT, pokud není nutná. Na druhé straně může tato metoda naopak pomoci rozhodnout o intenzifikaci systémové léčby u MRD-pozitivních nemocných, kteří potřebují adjuvantní terapii k zabránění relapsu. Podle výzkumné hypotézy časná detekce MRD s využitím personalizovaného přístupu v podobě testování ctDNA poskytuje unikátní možnost identifikovat optimální léčbu, což se odrazí na zlepšení celkového přežití a kvality života.

(esr)

Zdroje:
1. Kasi P. M., Sawyer S., Guilford J. et al. 520TiP A multicenter study to evaluate the impact of circulating tumor DNA guided therapy (BESPOKE) in patients with stage II and III colorectal cancer. ESMO, 2020. Dostupné na: https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/a-multicenter-study-to-evaluate-the-impact-of-circulating-tumor-dna-guided-therapy-bespoke-in-patients-with-stage-ii-and-iii-colorectal-cancer
2. Kasi P. M., Sawyer S., Guilford J. et al. BESPOKE study protocol: a multicentre, prospective observational study to evaluate the impact of circulating tumour DNA guided therapy on patients with colorectal cancer. BMJ Open 2021 Sep 24; 11 (9): e047831, doi: 10.1136/bmjopen-2020-047831.
3. BESPOKE study of ctDNA guided therapy in colorectal cancer. ClinicalTrials.gov, 2021 Sep 22. Dostupné na: www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04264702