Stanovení mutačního stavu onkogenů rodiny RAS se stává rutinním vyšetřením u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem před případným nasazením inhibitorů EGFR, mezi které se řadí panitumumab. Dostupné výsledky studií totiž prokazují, že úspěch či neúspěch léčby výrazně závisí na mutačním stavu onkogenů RAS.
Zvýšená exprese receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) je součástí fenotypu nádorů vycházejících primárně z epitelových tkání, mezi něž se řadí kolorektální karcinom (CRC). EGFR hraje důležitou úlohu v buněčné proliferaci a metastazování nádoru. Rodinu RAS tvoří malé GTPázy, jež jsou zodpovědné za přenos signálu z EGFR. Aktivační mutace RAS může mít za následek trvalou stimulaci signální dráhy EGFR bez přítomnosti ligandu a současně rezistenci k terapii inhibitory EGFR, mezi něž patří například panitumumab.
V klinické praxi se nejprve stanovoval mutační stav onkogenu KRAS v exonu 2. Další studie však prokázaly prediktivní hodnotu mutací také v KRAS (exon 3 a 4) a NRAS (exon 2, 3 a 4).
Panitumumabem v 1. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu se zabývaly 4 klíčové studie o celkovém počtu 1699 pacientů, přičemž mutační stav onkogenů RAS byl zjištěn u 1500 pacientů (88 %). Jednalo se o studie PRIME (fáze III), PEAK (fáze II), PLANET (fáze II) a 314 (fáze II). Všechny studie dospěly k podobnému závěru, tedy že mutační stav onkogenů RAS výrazně ovlivňuje úspěšnost léčby. Pro ilustraci je uvedeno krátké shrnutí studie PRIME.
Studie PRIME se zúčastnilo celkem 1183 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Výzkum hodnotil účinnost a bezpečnost kombinované terapie panitumumabem a FOLFOX4 oproti monoterapii FOLFOX4 s ohledem na mutace v genech RAS či BRAF. U jedinců bez této mutace se podařilo dosáhnout delší doby přežití bez progrese onemocnění pomocí kombinované terapie oproti monoterapii FOLFOX4 (10,1 vs. 7,9 měsíce; poměr rizik [HR] 0,72; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,58–0,90; p = 0,004). Zároveň u této skupiny pacientů bylo v rameni s panitumumabem delší i celkové přežití, a to o 5,8 měsíce (26,0 vs. 20,2 měsíce; HR 0,78; 95% CI 0,62–0,99; p = 0,04). Celkem 108 pacientů s negativitou mutace genu KRAS v exonu 2 vykazovalo pozitivitu dalších mutací RAS. Tyto mutace byly spojeny se signifikantním zkrácením intervalu OS i PFS (tedy celkového přežití i přežití bez progrese nemoci).
Panitumumabem ve 2. linii léčby se zabývala rozsáhlá studie 181 (n = 1186) a menší studie SPIRITT (n = 182), ze které však není dostupná analýza mutačního stavu onkogenů RAS. Přidání panitumumabu k FOLFIRI vedlo v klinické studii 181 k významnému prodloužení intervalu PFS i OS u pacientů s divokým typem KRAS v exonu 2. Pacienti s mutací v onkogenech RAS měli v této studii podobný interval PFS a OS u obou ramen léčby (FOLFIRI vs. panitumumab + FOLFIRI), v případě mutací v genech BRAF však došlo k poklesu obou intervalů u obou ramen léčby.
Dostupné studie potvrzují účinnost panitumumabu v terapii metastatického kolorektálního karcinomu a současně potvrzují důležitost screeningu mutačního stavu onkogenů RAS před jeho případným nasazením.
Panitumumab je tak v souladu s SPC určen k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s divokým typem onkogenu RAS v 1. linii v kombinaci s režimy FOLFOX nebo FOLFIRI, ve 2. linii pak v kombinaci s FOLFIRI u pacientů, kteří dostali v 1. linii chemoterapii obsahující fluoropyrimidin (kromě irinotekanu), a jako monoterapie po selhání léčby chemoterapeutickými režimy zahrnujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu a irinotekan.
(holi)
Zdroj: Peeters M., Karthaus M., Rivera F. et al. Panitumumab in metastatic colorectal cancer: the importance of tumour RAS status. Drugs 2015; 75 (7): 731–748, doi: 10.1007/s40265-015-0386-x.
