Zahájení anti-EGFR terapie je běžně spojeno s vyšetřením mutačního statutu genů RAS. Sama přítomnost nemutovaných KRAS a NRAS však nemusí být dostatečnou zárukou účinnosti terapie. Studie onkologů z Belgie a Velké Británie se zaměřila na nalezení dalších prediktivních markerů pro léčbu panitumumabem.
Epiregulin (EREG) a amfiregulin (AREG) jsou ligandy receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) a u kolorektálního karcinomu bývá jejich exprese zvýšená. Již dříve byla studována souvislost mezi těmito ligandy a účinností anti-EGFR terapie, výsledky však nebyly zcela přesvědčivé, např. z důvodu designu studií.
Autoři proto provedli retrospektivní biomarkerovou studii s využitím kohort z prospektivní randomizované klinické studie PICCOLO. Cílem bylo ověřit, zda vysoká exprese EREG a AREG predikuje klinický benefit z léčby panitumumabem a nízká exprese naopak špatnou odpověď na léčbu.
Klinická studie PICCOLO původně hodnotila účinnost přidání panitumumabu (PA) k monoterapii irinotekanem (IRI) u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem a nemutovaným RAS. S využitím archivu nádorové tkáně byla provedena analýza exprese EREG, AREG a stanovení mutačního statutu RAS, BRAF a PIK3CA. Hodnoceno bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS), míra odpovědi na léčbu a celkové přežití pacientů (OS).
Z 696 pacientů, kteří se účastnili studie PICCOLO, byla nádorová tkáň dostupná v dostatečném množství u 331. Exprese ligandů byla úspěšně změřena ve 323 případech, z toho 171 pacientů bylo léčeno pouze IRI a 152 pacientů kombinací IRI + PA. Celkem 220 pacientů (68,1 %) mělo nemutovaný RAS (tj. nepřítomnost mutace KRAS v kodonech 12, 13, 61 a 146 a NRAS v kodonech 12, 13 a 61).
U pacientů léčených pouze IRI neměla exprese EREG/AREG prognostický význam ani vzhledem k PFS (poměr rizik [HR] 0,93; 95% CI 0,68‒1,27; p = 0,64), ani k OS (HR 0,79; 95% CI 0,58‒1,09; p = 0,15). U 220 pacientů s nemutovaným RAS a vysokou expresí se významně lišil medián PFS: 8,3 měsíce u pacientů léčených IRI + PA oproti 4,4 měsíce u pacientů léčených pouze IRI (HR 0,38; 95% CI 0,24‒0,61; p < 0,001). U pacientů s nízkou expresí EREG/AREG nebyl mezi mediánem PFS významný rozdíl. Míra odpovědi na léčbu činila u pacientů s vysokou expresí EREG/AREG 47,7 % u skupiny IRI + PA a 11,3 % u skupiny IRI (relativní riziko [RR] 4,22; 95% CI 1,87‒9,52; p = 0,001). U pacientů s nízkou expresí nebyl pozorován významný rozdíl. Výsledky pro OS nebyly významně odlišné v závislosti na expresi EREG/AREG.
Vysoká exprese ligandů EGFR epiregulinu a amfiregulinu má prediktivní potenciál při léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu panitumumabem. Pacienti s vysokou expresí mají z terapie větší klinický benefit, v této studii vyjádřený především PFS a mírou odpovědi na léčbu. Využití EREG/AREG jakožto biomarkeru v běžné klinické praxi však vyžaduje další optimalizaci a validaci.
(jam)
Zdroj: Seligmann J. F., Elliott F., Richman S. D. et al. Combined epiregulin and amphiregulin expression levels as a predictive biomarker for panitumumab therapy benefit or lack of benefit in patients with RAS wild-type advanced colorectal cancer. JAMA Oncol 2016; 2 (5): 633‒642, doi: 10.1001/jamaoncol.2015.6065.
