Kolorektální karcinom (CRC) zaujímá mezi maligními onemocněními celosvětově 3. místo v incidenci a 2. místo v počtu úmrtí na malignity. V absolutních číslech to v roce 2020 znamenalo více než 1,9 milionu nových případů a téměř 520 tisíc úmrtí. Kumulativní riziko vzniku CRC u osob ve věku pod 75 let celosvětově dosahuje 2,25 %, v Evropské populaci 3,6 %, přičemž muži mají toto riziko vyšší (4,5 % oproti 2,85 % u žen). [1] Zavedení screeningových programů vedlo v řadě zemí k poklesu incidence i mortality, přesto v globálním měřítku počet nových případů roste, a navíc lze pozorovat vzestup incidence časného CRC (tj. diagnostikovaného u pacientů mladších 50 let).
Většina nových případů vzniká bez prokazatelné genetické zátěže, hereditární syndromy jsou odpovědné za pouhých 5 % případů, familiární výskyt se týká zhruba 25 % případů a zbylých 70 % připadá na spontánně vzniklé CRC. Kromě klasických rizikových faktorů zahrnujících západní dietu, charakterizovanou vysokým obsahem tepelně zpracovaného červeného masa, nízkým zastoupením vlákniny, konzumací alkoholu a tabákových výrobků, v posledních letech povstává do popředí role mikrobiomu.
V době diagnózy 49letý muž, bez onkologické rodinné zátěže, neléčený pro jiné komorbidity a vyjma klasického českého jídelníčku bez jiných explicitních rizikových faktorů (nadváha, kouření či zvýšená konzumace alkoholu) absolvoval pro přetrvávající mírné bolesti břicha zejména v pravém mezogastriu v květnu 2018 ultrazvukové vyšetření, přičemž bylo vysloveno podezření na metastatické postižení peritoneální dutiny. Toto podezření posléze potvrdilo i absolvované CT vyšetření trupu, kde radiolog popsal omentální koláč (cake) bez jednoznačného důkazu primárního ložiska (viz obr.). Endoskopické pátrání po primárním tumoru pomocí gastroskopie i kolonoskopie bylo neúspěšné, jako vedlejší nález kolonoskopie odhalila pouze zánětlivé postižení colon transversum. V rámci snahy o histologickou verifikaci a pátrání po původu tumoru tedy pacient podstoupil diagnostickou laparoskopii, jenž ukázala mnohočetné srůsty v břišní dutině, potvrdila metastatickou infiltraci velkého omenta srůstající s břišní stěnou a primární původ v oblasti apendixu a céka. Histopatologické vyšetření ukázalo mucinózní adenokarcinom, s triádou nemutovaných (wild type) genů KRAS, NRAS a BRAF, mikrosatelitová nestabilita nebyla potvrzena.
Obr. Iniciální CT vyšetření trupu s popisem omentálního koláče (cake)
V 1. linii paliativní léčby byl v srpnu 2018 nasazen režim FOLFOX + panitumumab, což bylo následováno významným pustulózním rashem postihujícím obličej a trup těla. Kombinovanou topickou léčbou bylo možné zvládnout kožní projevy léčby natolik, že bylo možné v ní pokračovat bez nutnosti redukce dávek. Kontrolní CT po 3 měsících ukázalo stabilizaci onemocnění, a pacient proto pokračoval v léčbě. Po 10 cyklech si progredující kumulativní periferní senzorická neuropatie vyžádala vysazení oxaliplatiny, nadále byl podáván režim de Gramont + panitumumab. V průběhu této linie pacient dosáhl stabilizace onemocnění jako nejlepší celkové odpovědi. Velikostní i početní progrese postižení peritonea bylo popsána po 28 cyklech léčby v lednu 2020. Přežití bez progrese (PFS) tohoto pacienta dosáhlo 19 měsíců, významně tak přesáhlo publikované mediány tohoto parametru v rámci všech studií s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC).
Ve 2. linii padla volba na FOLFIRI s bevacizumabem. S tímto režimem jsme dosáhli stabilizace, přičemž progrese onemocnění byla zaznamenána po 10 měsících, opět na peritoneu. Dobrý výkonnostní stav společně s absencí klinicky závažnějších potíží umožnil pokračovat ve 3. linii léčby trifluridin/tipiracilem v době od prosince 2020 do května 2021. Stabilizaci onemocnění po dobu 6 měsíců ukončila progrese onemocnění na plicích i peritoneu.
Vyčerpání standardních léčebných možností nás přivedlo na myšlenku rechallenge anti-EGFR protilátkami. Nejdříve jsme však pomocí analýzy volné cirkulující DNA (ctDNA) za použití IdyllaTM assay ověřili mutační status genů KRAS, NRAS a BRAF a mutace S492R genu EGFR. Vzhledem k tomu, že jsme nezachytili mutaci v žádném z analyzovaných genů, pacient v červenci 2021 zahájil terapii kombinací cetuximabu s irinotekanem. První restagingové vyšetření ukázalo stabilizaci onemocnění, v prosinci 2021 po 5 měsících léčby však nastala další progrese. V čase tvorby tohoto sdělení, v srpnu 2022, pacient stále žije, přičemž od ledna 2022 probíhá salvage terapie kapecitabinem. Celkové přežití tudíž činí 4 roky od stanovení diagnózy metastatického onemocnění.
Popsaný případ ilustruje několik zajímavých problémů ohledně mCRC:
Zaprvé ukazuje pacienta s časným CRC, jehož incidence napříč zeměmi stoupá [2] a který při současném nastavení screeningového programu v Česku s věkovou hranicí 50 let nemůže být podchycen. Aktuální doporučení Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) však navrhují posun zahájení screeningu CRC na hranici 45 let věku [3].
Za druhé – současné guidelines pro léčbu mCRC [4] doporučují do 1. linie dublet s bevacizumabem nezávisle na mutačním stavu genů RAS a BRAF, vycházejíce z retrospektivních metaanalýz [5, 6], které ovšem u pravostranného karcinomu pouze naznačily trend k horšímu přežití. Tato kazuistika zjevně ukazuje velmi dobré výsledky účinnosti prvoliniové léčby založené na panitumumabu a podtrhuje dosud přetrvávající nedostatečné porozumění hlubším mechanismům účinnosti léčby, kterou denně používáme v klinické praxi. Na druhou stranu je potřeba zdůraznit, že výraznou roli v zaznamenaných léčebných výsledcích sehrává také indolentní klinický charakter onemocnění, který však nebylo možné při počáteční léčebné rozvaze předjímat.
V neposlední řadě tato kazuistika ukazuje přínos analýzy mutačního stavu tumoru hodnoceného pomocí ctDNA a benefit rechallenge anti-EGFR protilátkami ve smyslu signifikantního prodloužení kontroly onemocnění.
MUDr Stanislav Batko
Onkologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
Literatura:
1. Ferlay J., Ervik M., Lam F., Colombet M. et al. Cancer Today. Data visualization tools for exploring the global cancer burden in 2020. International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2021. Dostupné na: https://gco.iarc.fr/today
2. Vuik F. E., Nieuwenburg S. A., Bardou M. et al. Increasing incidence of colorectal cancer in young adults in Europe over the last 25 years. Gut 2019; 68 (10): 1820–1826, doi: 10.1136/gutjnl-2018-317592.
3. Wolf A. M. D., Fontham E. T. H., Church T. R. et al. Colorectal cancer screening for average-risk adults: 2018 guideline update from the American Cancer Society. CA Cancer J Clin 2018; 68 (4): 250–281, doi: 10.3322/caac.21457.
4. Yoshino T., Arnold D., Taniguchi H. et al. Pan-Asian adapted ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer: a JSMO-ESMO initiative endorsed by CSCO, KACO, MOS, SSO and TOS. Ann Oncol 2018; 29 (1): 44–70, doi: 10.1093/annonc/mdx738.
5. Holch J. W., Ricard I., Stintzing S. et al. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of first-line clinical trials. Eur J Cancer 2017; 70: 87–98, doi: 10.1016/j.ejca.2016.10.007.
6. Arnold D., Lueza B., Douillard J. Y. et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol 2017; 28 (8): 1713–1729, doi: 10.1093/annonc/mdx175.
