Memantin, inhibitory acetylcholinesterázy a jejich kombinace v léčbě Alzheimerovy choroby −⁠ poznatky z metaanalýz

Alzheimerova choroba a její léčba

Terapie Alzheimerovy choroby (AD) je stále značně obtížná. Podle nových studií je fáze preklinické AD považována za kritickou pro zahájení terapeutické intervence, diagnostikovat nemoc během této fáze je však velmi nesnadné. Veškeré dostupné možnosti farmakoterapie navíc symptomy spíše zmírňují, než plně potlačují.

V terapii AD se často uplatňuje inhibitor acetylcholinesterázy (AChEI) donepezil, což je efektivní lék v symptomatické léčbě, a antagonista N-methyl-D-aspartátového receptoru (NMDA) memantin, který má účinek na zlepšení paměti, uvědomění a každodenních aktivit pacientů. Oba léky se používají v monoterapii nebo v kombinaci. 

Srovnání s placebem

Síťová metaanalýza z roku 2020 se zaměřila na porovnání monoterapie a kombinační léčby donepezilem a memantinem oproti placebu u pacientů s AD. Do analýzy bylo zahrnuto 54 klinických studií. Klíčové závěry byly následující:

• Kombinační terapie je v porovnání s placebem efektivnější ve zlepšení kognice na škále Alzheimer's Disease Assessment Scale −⁠ Cognitive Subscale, kde činil průměrný rozdíl (MD) −5,01 (95% interval kredibility [Crl] −10,73 až 0,86), i v testu Severe Impairment Battery, kde MD dosahoval 9,61 (95% Crl 2,29−16,97).
• Kombinační léčba se oproti placebu ukázala jako účinnější ve zlepšení celkového stavu dle škály Clinical Global Impression (CGI), kde MD činil −2,88 (95% Crl −6,04 až 0,40), denních aktivit dle dotazníku Activities of Daily Living (ADL) a škály Alzheimer's Disease Cooperative Study −⁠ Activities of Daily Living (ADCS‐ADL), kde MD dosáhl 13,06 (95% Crl −34,04 až 58,92), i neuropsychiatrických symptomů dle dotazníku Neuropsychiatric Inventory (NPI), kde byl MD −6,84 (95% Crl −10,62 až −2,82). V hodnocených oblastech byla kombinační léčba superiorní také oproti monoterapii.
• Při hodnocení přijatelnosti vykázala kombinační léčba vyšší pravděpodobnost přerušení terapie v porovnání s memantinem a placebem, monoterapie memantinem byla pacienty snášena nejlépe.

Kombinovaná léčba, či monoterapie?

Dalším ze zdrojů je metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií, které porovnaly účinnost a bezpečnost kombinační terapie AChEI a memantinem s monoterapií jednotlivými léky u pacientů se středně těžkou až těžkou formou AD. Do analýzy byla zahrnuta data od 2604 pacientů získaná z 9 randomizovaných kontrolovaných studií: 

• Při krátkodobém sledování (6 měsíců) měla kombinovaná terapie ve srovnání s monoterapií AChEI signifikantně větší účinek na kognici, když standardizovaný průměrný rozdíl (SMD) činil 0,20 (95% interval spolehlivosti [Cl] 0,05−0,35; nízká kvalita důkazů [QoE]), a lepší byl i klinický celkový dojem (CGI: SMD −0,15; 95% CI −0,28 až −0,01; střední QoE). Naopak výrazný benefit se nepotvrdil v oblasti aktivit denního života (SMD 0,09; 95% CI −0,01 až 0,18; střední QoE) nebo behaviorálních a psychologických symptomů demence (MD −3,07; 95% CI −6,53 až 0,38; nízká QoE).
• Nebyl zaznamenán významný rozdíl ve výskytu nežádoucích příhod.
• Z dlouhodobého sledování (> 9 měsíců) není k dispozici dostatek dat.

Závěr a diskuse

První metaanalýza ukázala, že kombinační léčba memantinem a donepezilem prokázala ve srovnání s monoterapií i placebem lepší výsledky v ovlivnění kognice, celkového stavu, každodenních aktivit a neuropsychiatrických symptomů, ale měla nižší přijatelnost. Podle druhé metaanalýzy je kombinační terapie v porovnání s monoterapií signifikantně účinnější ve zlepšení kognice a celkového stavu, reálný význam těchto výsledků je však nejistý, protože celková kvalita důkazů byla nízká. Pro ověření přínosu kombinované terapie v léčbě AD je tedy potřeba provést další randomizované kontrolované studie s dlouhodobým sledováním zaměřené na funkční výsledky nebo oddálení umístění pacientů do sociálních zařízení.

(vef)

Zdroje:
1. Guo J., Wang Z., Liu R. et al. Memantine, donepezil, or combination therapy −⁠ what is the best therapy for Alzheimer's disease? A network meta-analysis. Brain Behav 2020; 10 (11): e01831, doi: 10.1002/brb3.1831.
2. Glinz D., Gloy V. L., Monsch A. U. et al. Acetylcholinesterase inhibitors combined with memantine for moderate to severe Alzheimer's disease: a meta-analysis. Swiss Med Wkly 2019; 149: w20093, doi: 10.4414/smw.2019.20093.