Betablokátory a jejich lipofilita: Co to znamená pro klinickou praxi?

Klasifikace betablokátorů

V současné době je pro klinické použití k dispozici velké množství léků blokujících β-adrenergní receptory, které se velmi liší svými farmakodynamickými a farmakokinetickými vlastnostmi. Mechanismus působení BB je založen na snížení aktivity sympatického nervového systému, a to blokádou zejména subtypů adrenergních receptorů β₁ a β₂. Právě specificita BB způsobuje jejich odlišnou afinitu k jednotlivým receptorům.

Neselektivní BB jako labetalol či propranolol vytvářejí konkurenční blokádu jak u β₁-, tak β₂-adrenergních receptorů. Selektivní BB jako bisoprolol či atenolol mají mnohem vyšší afinitu k receptorům β₁ než k β₂, jsou proto lépe tolerovány a léčba těmito blokátory je spojena s nižším výskytem vedlejších účinků. Jejich hlavní výhodou je nižší výskyt obstrukce dýchacích cest a velmi malý efekt na metabolismus glukózy a lipidů. Naopak neselektivní BB mohou vést k nežádoucím účinkům v důsledku blokády β₂ receptorů (zúžení bronchů, snížené uvolňování inzulínu ze slinivky, chlad končetin), a nejsou tedy vhodné u pacientů s plicním onemocněním, cukrovkou nebo ischemickou chorobou dolních končetin. 

Lipofilní a hydrofilní BB

Dalším významným rysem, kterým se betablokátory odlišují, je obsah lipidových složek, dle čehož jsou klasifikovány jako lipofilní nebo hydrofilní. Atenolol či sotalol jsou hydrofilní, metaprolol, betaxolol a nebivolol lipofilní, zatímco bisoprolol patří mezi smíšené BB.

Lipofilní BB se rychle a zcela absorbují z gastrointestinálního traktu, jsou extenzivně metabolizovány ve střevní stěně a v játrech a jejich biologická dostupnost je nízká. Mají kratší poločas účinku a dobře pronikají buněčnými membránami včetně buněk CNS. U citlivých jedinců mohou mít nežádoucí účinky na CNS.

Hydrofilní BB nejsou zcela absorbovány z gastrointestinálního traktu, jsou vylučovány nezměněné nebo jako aktivní metabolity ledvinami (nutná redukce dávky při významně snížené funkci ledvin) a nepronikají do CNS. Mají delší poločas účinku a prakticky se u nich neuplatňují lékové interakce.

Smíšené BB jako bisoprolol mají více méně stejnou eliminační cestu jak játry, tak ledvinami.

Bisoprolol v klinických studiích

Bisoprolol je dle Medicines Management Programme (MMP) výhodným BB pro léčbu selhání srdce, anginy pectoris a hypertenze. Bylo prokázáno, že podávání 10–20 mg bisoprololu 1× denně snižuje krevní tlak mnohem účinněji než atenolol podávaný v dávkách 50–100 mg 1× denně.

Klinické studie CIBIS I a II potvrzují také důležitost tohoto betablokátoru v terapii srdečního selhání. U pacientů se středně těžkým srdečním selháním léčených bisoprololem byl prokázán pokles úmrtnosti a hospitalizací, a to v případě CIBIS I o 20 % a CIBIS II až o 34 %.

Studie CREATIVE srovnávala účinek bisoprololu a metoprololu CR/ZOK na diastolický krevní tlak a tepovou frekvenci v posledních 4 hodinách dávkovacího schématu (primární cíl). Zatímco v redukci diastolického krevního tlaku byl bisoprolol noninferiorní vůči metoprololu CR/ZOK, u pacientů léčených bisoprololem, došlo k významně vyšší redukci TF než u nemocných léčených metoprololem CR/ZOK. Pokles TF byl navíc spojen s lepší prognózou, mimo jiné nižší mortalitou a nižším počtem opakovaných hospitalizací.

V rámci studie TIBBIS zahrnující 330 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris byl porovnáván účinek bisoprololu s nifedipinem. Větší redukce ischemických epizod i celkové ischemické zátěže nastala prokazatelně ve skupině užívající bisoprolol, přičemž frekvence podání bisoprololu činila 1× denně oproti nifedipinu užívanému 2× denně.

Shrnutí a závěr

Bisoprolol je z hlediska výše uvedených kritérií příznivou volbou z následujících důvodů:

• Představuje vysoce selektivní blokátor receptoru β₁.
• Je licencován pro léčbu selhání srdce, anginy pectoris a hypertenze.
• Má dobrou klinickou účinnost a příznivé klinické výsledky, jak bylo prokázáno mj. ve studiích TIBBS, CIBIS I a II nebo CREATIVE.
• Dávkování 1× denně pro všechny indikace zlepšuje kvalitu života a adherenci nemocných k léčbě.
• Lék má nízké pořizovací náklady.

(par)

Zdroje:
1. Poirier L, Tobe SW. Contemporary use of β-blockers: clinical relevance of subclassification. Can J Cardiol 2014; 30 (5 Suppl.): S9–S15, doi: 10.1016/j.cjca.2013.12.001.
2. Barry M. Beta-adrenoreceptor blocking drugs for the treatment of heart-failure, angina and hypertension. Preferred Drugs. Medicines Management Programme, 2016 Sep 12. Dostupné na: www.hse.ie/eng/services/publications/clinical-strategy-and-programmes/beta-blockers.pdf
3. Borchard U. Pharmacological properties of β-adrenoceptor blocking drugs. J Clin Bas Cardiol 1998; 1 : 5–9.
4. Meier J. Beta-adrenoceptor-blocking agents: pharmacokinetic differences and their clinical implications illustrated on pindolol. Cardiology 1979; 64 (Suppl. 1): 1–13.
5. Yang T, Jiang Y, Hao Y et al. Comparison of bisoprolol to a metoprolol CR/ZOK tablet for control of heart rate and blood pressure in mild-to-moderate hypertensive patients: the CREATIVE study. Hypertens Res 2017; 40 (1): 79–86, doi: 10.1038/hr.2016.101.
6. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90 (4): 1765–1773, doi: 10.1161/01.cir.90.4.1765.
7. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353 (9146): 9–13, 10.1016/S0140-6736(98)11181-9.
8. von Arnim T; The TIBBS Investigators. Medical treatment to reduce total ischemic burden: total ischemic burden bisoprolol study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. J Am Coll Cardiol 1995; 25 (1): 231–238, doi: 10.1016/0735-1097(94)00345-q.