Užitečné poznámky k farmakoterapii časného karcinomu prsu

Rozsah a charakter onemocnění

• K určení stadia onemocnění je doporučeno držet se manuálu American Joint Committee on Cancer (AJCC). Aktuální je 8. vydání z roku 2017, přičemž kapitola věnovaná TNM stagingu karcinomu prsu byla v březnu 2018 aktualizována.
• Patologické zhodnocení nádoru by mělo zahrnovat histologický typ, grade a imunohistochemické stanovení estrogenových (ER) a progesteronových (PgR) receptorů, HER2 a některých markerů proliferace (např. Ki-67). Na základě těchto znaků je pak možné přiřadit nádor k určitému subtypu a mimo jiné dle toho volit terapii (viz tab. níže).

Tab.  Molekulární subtypy karcinomu prsu a jejich typická farmakoterapie

Pozn.: * Nezahrnuje případy s velmi nízkým nebo naopak vysokým rizikem.

Obecná doporučení týkající se systémové léčby

• Neoadjuvantní léčba by se měla zahájit ideálně během 2–4 týdnů v době, kdy je k dispozici finální diagnóza a stadium onemocnění. Adjuvantní léčba by měla započít 3–6 týdnů po operaci. Pokud se zahájí později než 12 týdnů po operaci, je popisována výrazně nižší účinnost.
• Volba adjuvantní léčebné modality se má opírat o individuální riziko relapsu (dle stadia onemocnění a biologie nádoru), předpokládanou senzitivitu nádoru k léčbě, informace o benefitu z terapie a také o její krátkodobé a dlouhodobé toxicitě. V úvahu je nutné vzít též biologický věk pacientky, její celkový zdravotní stav a případné komorbidity.
• Nádory rozsahu T1N0 do velikosti 1 či 2 cm bývají považovány na nízkorizikové a mnohdy lze zvážit absenci chemoterapie v léčebném režimu (např. při pozitivitě HER2 u luminálního typu B a neluminálního karcinomu nebo u triple-negativního karcinomu).
• Chemoterapie by se neměla podávat souběžně s hormonální léčbou a měla by předcházet radioterapii. Anti-HER2 léčbu lze indikovat současně s hormonální léčbou, radioterapií a neantracyklinovou chemoterapií (tj. především s taxany). Kombinace s antracykliny je nevhodná z důvodu kardiotoxicity.
• K ochraně funkce vaječníků u žen ve fertilním věku, které potřebují absolvovat chemoterapii, je doporučena farmakologická suprese ovariální funkce analogy gonadoliberinu. S tou se pak pojí i doporučení ohledně užívání vitaminu D a vápníku a pravidelné kontroly denzity kostní hmoty.
• Ženy v postmenopauze nebo při supresi ovariální funkce, které jsou ohroženy vysokým rizikem relapsu nebo u nichž se projevil pokles denzity kostní hmoty, by měly užívat bisfosfonáty.

Doporučení k hormonální léčbě

• Standardem pro léčbu žen ve fertilním věku je tamoxifen podávaný po dobu 5–10 let. Inhibitory aromatázy jsou doporučeny při nástupu menopauzy v průběhu léčby nebo u vysoce rizikových pacientek. Užívání inhibitorů aromatázy má být spojeno s farmakologickou supresí ovariální funkce.
• Standardem pro léčbu žen v postmenopauze v 1. linii hormonální léčby jsou steroidní i nesteroidní inhibitory aromatázy a tamoxifen. Po 2–3 letech užívání lze tamoxifen vyměnit za anastrozol, letrozol nebo exemestan. Po 5 letech užívání tamoxifenu lze pokračovat anastrozolem či letrozolem. Zatím se neukazuje, že by užívání inhibitorů aromatázy trvající déle než 5 let přinášelo významný benefit.

Doporučení pro chemoterapii

• Cytostatika by měla být podávána v adjuvanci po dobu 12–24 týdnů (tj. 4–8 cyklů).
• Standardem pro většinu pacientek je sekvenční léčba režimem založeným na antracyklinech a taxanech. Možná je i sekvence taxan/antracyklin. Pro pacientky s nižším rizikem je vhodný režim buď s antracyklinem, nebo s taxanem v počtu 4 cyklů. Možností také zůstává méně účinná kombinace cyklofosfamid + methotrexát + 5-fluorouracil.
• Antracyklinové režimy by neměly obsahovat 5-fluorouracil, který nepřináší vyšší účinnost, a naopak s sebou nese vyšší riziko toxicity. Standardní jsou tedy kombinace epirubicin + cyklofosfamid (EC) nebo doxorubicin + cyklofosfamid (AC).
• Režim bez antracyklinu je vhodný při riziku kardiologických komplikací.
• U nádorů s vysokou proliferační aktivitou mohou být zváženy dose-dense režimy s podporou granulopoezy růstovými faktory.
• U křehkých geriatrických pacientek by měly být zváženy méně agresivní režimy. Pokud je však starší pacientka v dobrém výkonnostním stavu, není pouhý vyšší věk důvodem pro nepodání standardních režimů.
• Neoadjuvantní chemoterapie je doporučena u nádorů o velikosti > 2 cm. U triple-negativních karcinomů a karcinomů s mutací BRCA1/2 se osvědčilo přidání platinových derivátů. Pokud by nebylo dosaženo patologické kompletní remise, lze pokračovat kapecitabinem v období po operaci.

Doporučení pro anti-HER2 léčbu

• Prakticky všechny pacientky s amplifikací genu nebo vysokou expresí HER2 by měly být léčeny v (neo)adjuvanci trastuzumabem. Výjimkou jsou kontraindikace tohoto léčiva nebo případy nízkorizikových nádorů T1N0 do velikosti 1 cm. Ovšem i u těchto malých nádorů, zvláště nejsou-li přítomné ER, může být trastuzumab podán.
• Standardem doby podávání trastuzumabu je 1 rok. U nízkorizikových pacientek, které absolvují sekvenci chemoterapie antracyklin/taxan, je potenciálně možné zkrátit léčbu trastuzumabem na 6 měsíců, avšak k dispozici je zatím málo validních dat ohledně zkracování terapie obecně.
• Při léčbě trastuzumabem je nutné pravidelně kontrolovat srdeční funkce.
• Kombinace trastuzumab + pertuzumab je vhodná pro pacientky s vysokým rizikem (s postižením mízních uzlin nebo nepřítomností exprese ER) a lze začít před operací nebo po ní. Kombinace zvyšuje míru dosažení patologické kompletní remise. Zatím však nevíme, jak by dopadlo ukončení léčby bezprostředně po dosažení kompletní remise, a tak by měla terapie trvat také 1 rok.
• Kombinace trastuzumabu s lapatinibem nezlepšila dlouhodobé klinické výsledky pacientek a neměla by být doporučována.
• Trastuzumab je vhodné nahradit trastuzumab-emtansinem u nemocných s reziduálním invazivním karcinomem i po dokončení neoadjuvantní chemoterapie kombinované s anti-HER2 léčbou. Riziko rekurence nebo úmrtí toto léčivo snižuje o 50 %.
• Neratinib může představovat pokračování anti-HER2 léčby u pacientek s vysokým rizikem, které v rámci předchozí terapie nedostávaly duální anti-HER2 léčbu. Léčivo způsobuje silné průjmy, proto je třeba zajistit jak adekvátní prevenci, tak účinnou léčbu antidiaroiky.

(jam)

Zdroj: Cardoso F., Kyriakides S., Ohno S. et al. Early breast cancer: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol 2019; 30: 1194‒1220, doi: 10.1093/annonc/mdz189. Dostupné na: https://oncologypro.esmo.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Breast-Cancer/Early-Breast-Cancer