Terapeutické možnosti léčby metastatického urotelového karcinomu (mUC) zůstávaly po dlouhou dobu omezeny na kombinovanou chemoterapii. V posledním roce však bylo schváleno 5 nových účinných látek cílených na imunologické procesy na ose PD-1/PD-L1. Klinicky vypovídající biomarkery, které by pomohly určit terapii vhodnou pro konkrétního pacienta, přitom dosud nebyly spolehlivě stanoveny. Následující stručný přehled shrnuje dosavadní poznatky z klinických hodnocení.
Protilátka proti proteinu programované buněčné smrti (PD-1) pembrolizumab vykázala v randomizované studii fáze III zlepšení celkového přežití (OS) oproti standardní chemoterapii. Na základě těchto předběžných dat bylo léčivo schváleno americkým Úřadem pro kontrolu léků a potravin (FDA) pro léčbu mUC ve 2. linii, u pacientů s kontraindikací k podání cisplatiny pak dokonce v 1. linii. Další anti-PD-1 protilátka nivolumab taktéž prokázala zlepšení OS, tentokrát proti sérii historických kontrol.
Protilátky cílené proti ligandu 1 proteinu programované buněčné smrti (PD-L1) atezolizumab, durvalumab a avelumab nyní získaly schválení FDA ve 2. linii léčby mUC a dosahují udržitelné odpovědi na léčbu po dobu až 1 roku. Atezolizumab je indikován i pro léčbu v 1. linii u pacientů, jimž není možné podávat cisplatinu.
Exprese PD-L1 byla pozorována přibližně u 20–30 % vzorků urotelového karcinomu a vysoké hladiny exprese pravděpodobně naznačují agresivnější průběh onemocnění. Použitý typ a vyhodnocení imunohistochemického barvení proti PD-L1 i klinické výsledky byly napříč studiemi II. a III. fáze významně odlišné. PD-L1 jako nádorový marker se v čase dynamicky mění a navíc jediná biopsie nemusí odpovídat celkovému obrazu imunitního systému. Tyto skutečnosti poukazují na nevhodnost použití hladiny exprese PD-L1 jako jediného prediktivního markeru pro rozhodnutí o léčbě pacienta.
Bylo provedeno několik retrospektivních analýz, které korelovaly TCGA (The Cancer Genome Atlas) subtyp urotelového karcinomu s odpovědí na imunoterapii. Při porovnání jednotlivých studií nebyl patrný jednotný trend míry odpovědi u daného subtypu (luminální vs. bazální), což mohlo být způsobeno i nejednotným přístupem ke klasifikaci nádorů v rámci jednotlivých studií. Zdá se tedy, že ani TCGA subtyp nepředstavuje spolehlivý prediktivní biomarker, zejména napříč účinnými látkami.
Vysoká mutační zátěž nádoru (TMB, celkový počet mutací v kódující oblasti nádorového genomu) je spojena s větší pravděpodobností udržitelné odpovědi na blokádu imunitního kontrolního bodu jak u melanomu, tak u nemalobuněčného karcinomu plic. Data ze studií mUC tomuto trendu také odpovídají. Aby bylo možno biomarker využít v klinické praxi, je nutné standardizovat postupy stanovení TMB.
Multiparametrický expresní profil genů souvisejících s imunitou by měl být schopen lépe popsat nádorové mikroprostředí v jeho celistvosti. Jako jediný tento přístup poskytuje informace přímo o statusu imunitních buněk, a proto se jeví jako velice nadějný. Pro jeho zavedení do praxe je však potřeba získat další informace ze studií.
Žádný z dosud použitých testů zatím neprokázal dostatečnou reprodukovatelnost potřebnou pro predikci odpovědi na imunoterapii. Další generace prediktivních biomarkerů by mohla využívat buď odhadu mutační zátěže nádoru, nebo cíleného expresního profilu genů zejména s přihlédnutím k T lymfocytům. Význam probíhajících studií je zcela klíčový pro optimalizaci precizní imunoterapie pacientů s metastatickým urotelovým karcinomem.
(este)
Zdroj: Aggen D. H., Drake C. G. Biomarkers for immunotherapy in bladder cancer: a moving target. J Immunother Cancer 2017; 5: 94, doi: 10.1186/s40425-017-0299-1.
