Zpráva ICIS: Potenciál TPO-RA jako časné imunomodulační léčby imunitní trombocytopenie

Časná léčba ITP

Imunitní trombocytopenie (ITP) je autoimunitní onemocnění charakterizované zvýšenou destrukcí trombocytů a jejich sníženou tvorbou. Příčina ztráty tolerance imunitního systému k vlastním trombocytům není objasněná. Hlavním patogenetickým mechanismem u ITP jsou cirkulující protilátky proti trombocytům vedoucí k fagocytóze, ale uplatňují se i další patogenetické změny. U chronické ITP se poruchy imunity zřejmě postupně akumulují, takže šance na vyléčení významně klesá v čase. Prevenci relapsů trombocytopenie a chronizace nemoci může zajistit časná a vysoká terapeutická odpověď. Navození časné imunomodulace je také cestou jak předejít rozvoji refrakterní ITP.

Dosažení remise přetrvávající bez další léčby (SROT)

Studie z poslední doby zkoumaly hypotézu, že intenzivní multimodální terapie podaná v časné fázi onemocnění může vést dokonce k vyléčení ITP. Terapie kombinuje přípravky cílené na vrozenou i získanou imunitu, a to na:

1. B lymfocyty a plazmatické buňky a efekt protilátek (např. rituximab, belimumab, vysokodávkový dexamethason /HD-DXM/ a i.v. imunoglobuliny)
2. T lymfocyty (cyklosporin a mykofenolát mofetil)
3. zánětlivé reakce (kortikosteroidy)
4. tvorbu trombocytů (TPO-RA)

Pro označení stavu pacientů, u nichž je možné vysadit léčbu ITP bez rizika a se zachováním remise, se dnes používá pojem SROT (sustained remission off treatment –⁠ přetrvávající remise bez další léčby). Dosažení SROT je možné, je však třeba určit, kteří pacienti s ITP jsou nejvhodnějšími kandidáty strategií časné imunomodulace. Nedávná přehledová práce shrnuje výsledky 6 dosavadních studií, které hodnotily časnou léčbu u nemocných s ITP a uvádějí dosažení SROT po ≥ 6 měsících.

Přehled studií hodnotících dosažení SROT u ITP

• Ve studii z roku 2014 vedla léčba HD-DXM a eltrombopagem (5.–32. den) u 12 nově diagnostikovaných pacientů s ITP k dosažení počtu trombocytů ≥ 100 × 10⁹/l po 6 měsících u 50 % zařazených.
• Práce z roku 2016 s romiplostimem podávaným ≤ 12 měsíců u 75 pacientů s ITP diagnostikovanou nejvýše před 6 měsíci uvádí dosažení počtu trombocytů ≥ 50 × 10⁹/l po > 6 měsících u 32 % léčených.
• Randomizovaná studie z roku 2020 hodnotila přidání rekombinantního trombopoetinu (po dobu 14 dnů) k HD-DXM u 174 nově diagnostikovaných pacientů s ITP. Počtu trombocytů ≥ 100 × 10⁹/l bylo po 6 měsících dosaženo u 46 % léčených v porovnání s 32 % nemocných se samotným HD-DXM (p < 0,05), po 12 měsících u 42 vs. 26 %.
• V další práci ze stejného roku se 46 pacienty s nově diagnostikovanou ITP bylo s eltrombopagem (podávaným po dobu 12 týdnů) + HD-DXM po 6 měsících dosaženo počtu trombocytů ≥ 50 × 10⁹/l v 57 % případů.
• Ve studii ESTIT z roku 2021, ve které byl podáván eltrombopag po dobu 24 týdnů u 51 pacientů ve 2. linii léčby, dosáhlo počtu trombocytů ≥ 30 × 10⁹/l 25 % léčených.
• Nejnovější studie iROM publikovaná v roce 2023 ukázala dosažení počtu trombocytů ≥ 100 × 10⁹/l po 12 měsících u 67 % z 9 pacientů s nově diagnostikovanou ITP dostávajících romiplostim.

Žádná z těchto studií neukázala prediktory dlouhodobé odpovědi na léčbu, kromě práce z roku 2016, ve které s dosažením remise souvisel počet trombocytů během prvních 2 měsíců (139 vs. 87 × 10⁹/l).

Důvody časného využití TPO-RA u ITP

Zdá se, že SROT jako terapeutického cíle lze dosáhnout různými léčivy nebo jejich kombinací. Nejvyšší potenciál odvrátit imunitní změny, ke kterým dochází při ITP, prokázaly TPO-RA, neexistují však přímá porovnání. TPO-RA vykazují imunomodulační účinky a vlastnosti navozující imunotoleranci a zvyšují nejen počet trombocytů, ale také koncentraci transformujícího růstového faktoru beta (TGF-β) a stimulují regulační T lymfocyty a B lymfocyty.

Důvody časného použití TPO-RA pro dosažení časné remise ITP lze podle zprávy ICIS shrnout následovně:

1. U nově diagnostikované ITP je dysregulace imunitního systému nižší, takže šanci na imunomodulační efekt TPO-RA lze považovat za větší. Studie ukazují častější dosažení SROT při léčbě ITP v časných fázích v porovnání s pozdějšími fázemi, zejména při podávání TPO-RA.
2. S TPO-RA lze dosáhnout vyššího podílu odpovědí na léčbu při podávání u nově diagnostikované ITP.
3. TPO-RA jsou typické kortikosteroidy šetřící léky. Pokud jsou použity v časné fázi ITP, lze se vyhnout nežádoucí celkové imunosupresi při podávání kortikosteroidů, která může ovlivnit účinek imunomodulace.

Závěr

Časná imunomodulace pomocí TPO-RA může představovat účinnou prevenci refrakterní ITP. Potřebné jsou nicméně další studie, které by zohlednily podíl spontánních remisí u nově diagnostikované ITP a přinesly přesnější data o potenciálně reverzibilních molekulárních změnách v patogenezi ITP.

(zza)

Zdroj: González-López T. J., Schifferli A. Early immunomodulation in immune thrombocytopenia −⁠ a report of the ICIS meeting in Lenzerheide, Switzerland 2022. Br J Haematol 2023 Oct; 203 (1): 101−111, doi: 10.1111/bjh.19082.