Romiplostim a setrvalá remise u pacientů s imunitní trombocytopenií

Vývoj léčby ITP

Poznatky týkající se imunomodulačního účinku romiplostimu v léčbě ITP prezentovala v prvním příspěvku MUDr. Eva Konířová z 1. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Pohled na patofyziologii ITP se měnil v průběhu času. Mezníkem léčby byla nejdříve splenektomie, poprvé provedená před sto lety. V polovině 20. století, kdy je ITP popsána jako autoprotilátkami zprostředkovaná destrukce trombocytů, se do terapie zavádějí kortikosteroidy a další imunosupresiva. Postupně jsou odhalovány další poruchy v imunitním systému, jakými jsou narušená megakaryopoeza, abnormality v aktivitě cytotoxických a regulačních T lymfocytů, abnormality receptorů Fcγ nebo snížená hladina trombopoetinu. Do terapie vstupují intravenózní imunoglobuliny (IVIG), rituximab a další molekuly.

Současný pohled na patofyziologii nemoci je komplexní. Dysregulace T-buněčné imunity pravděpodobně hraje klíčovou roli, dále se uplatňuje zvýšená destrukce trombocytů vlivem autoprotilátek a suboptimální produkce destiček v kostní dřeni. Poznatky týkající se role trombopoetinu v rozvoji ITP vedly k vývoji agonistů trombopoetinového receptoru (TPO-RA). V klinické praxi jsou nyní dva: romiplostim a eltrombopag. Léky působí na odlišných místech trombopoetinového receptoru, což se odráží v rozdílné léčebné odpovědi a fungování u odlišného spektra pacientů.

Imunomodulační účinky romiplostimu

Hlavní význam TPO-RA, jak dále uvedla MUDr. Konířová, spočívá v jejich schopnosti navodit dlouhodobou remisi. Ukazuje se, že 20–30 % pacientů (bez ohledu na fázi ITP) dosahuje i po vysazení léku z této skupiny setrvalé remise, přičemž tento počet významně převyšuje podíl spontánních remisí (10 %). Studie, kterou publikovali Newland et al., prokázala, že rozdíl mezi oběma skupinami byl úměrný dosaženému počtu trombocytů v prvních 2 měsících léčby – pacienti s vyšším počtem trombocytů měli větší šanci na dosažení setrvalé remise (1). Za klíčový mechanismus navození setrvalé remise (TFR – treatment-free remision) se považuje obnovení funkce T-regulačních lymfocytů (T_regs) a následná suprese patologického imunitního procesu. Dále se může uplatňovat zvýšení počtu megakaryocytů a trombocytů navozením tolerance ke glykoproteinům krevních destiček.

A jak je to se samotným mechanismem účinku romiplostimu? Princip navození imunotolerance se předpokládá podobný jako u IVIG. Uplatňuje se zde nejspíše „tregitopový“ efekt, spočívající v aktivaci T_regs, které potlačují imunitu proti vlastním antigenům.

Romiplostim je Fc-peptidový fúzní protein aktivující intracelulární transkripční dráhy prostřednictvím trombopoetinového (TPO) receptoru, čímž zvyšuje tvorbu trombocytů. Zdá se, že fúzní molekula Fc může hrát u romiplostimu roli v indukci imunotolerance a že na terapii TPO-RA dochází k obnově rovnováhy receptoru Fcγ. Přestože je zde stále řada nejasností, lze shrnout, že:

• romiplostim stimuluje megakaryopoezu a zvyšuje počet trombocytů;
• má schopnost navodit setrvalou remisi díky imunomodulačnímu efektu;
• ústřední roli hraje pravděpodobně počet trombocytů;
• klíčová v navození imunotolerance je obnova T_regs;
• role Fc fragmentů romiplostimu je nejednoznačná a vyžaduje další zkoumání.

Romiplostim a setrvalá remise

Jaké jsou šance pacientů s ITP na dosažení setrvalé remise, prezentoval na základě důkazů ze studií a reálné praxe MUDr. Libor Červinek, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno.

Remisí je tradičně chápana absence symptomů či aktivity nemoci a dosažení počtu trombocytů > 100 × 10⁹/l. O setrvalé remisi pak hovoříme, pokud přetrvává > 6 měsíců po vysazení léčby, s počtem trombocytů > 50 × 10⁹ l. Data týkající se setrvalé remise u ITP při léčbě romiplostimem přinesla již zmíněná studie fáze II (1). Ta sledovala počet měsíců, ve kterých pacienti dosáhli odpovědi ve smyslu počtu trombocytů (primární cíl), a incidenci setrvalé remise (sekundární cíl). Ze studie vyplynulo, že:

• celková odpověď > 90 % byla vyšší než odpověď u prednisonu, methylprednisonu a anti-D Ig;
• medián do první odpovědi trombocytů činil cca 2 týdny;
• setrvalé odpovědi trombocytů po vysazení romiplostimu bylo dosaženo u 32 % pacientů.

Jak doplnil MUDr. Červinek, studie měla své limity: chybělo placebové rameno, trvala < 2 roky a míra relapsů v dlouhodobém horizontu není známa. Výsledky nicméně ukázaly, že u pacientů s ITP v časném stadiu onemocnění může po vysazení romiplostimu dojít k setrvalé remisi.

Prediktivní faktory pro volbu TPO-RA

Retrospektivní španělská studie, kterou publikovali Lozanová et. al., analyzovala prediktivní faktory volby agonisty trombopoetinového receptoru, setrvalé remise a trombotické příhody u pacientů s ITP. (2) Zařazeno do ní bylo 121 nemocných z 19 center, kteří užívali eltrombopag či romiplostim.

Výsledky přinesly následující zjištění:

1. Potenciální prediktory TFR byly analyzovány u 31 pacientů (25,6 %), u nichž se počet trombocytů udržel v mediánu 32 měsíců.
2. Žádné specifické charakteristiky pacienta (věk, komorbidity, délka trvání ITP, předchozí léčba, krvácení a fáze onemocnění) konzistentně nepredikovaly TFR.
3. Nejvyšší pravděpodobnost dosažení setrvalé remise měli pacienti léčení romiplostimem, kteří terapii nezměnili.
4. Setrvalé remise dosáhlo 51,3 % pacientů léčených pouze romiplostimem vs. 24,4 % dostávajících pouze eltrombopag.
5. Pravděpodobnost dosažení TFR byla 3,2× vyšší u pacientů léčených pouze romiplostimem oproti těm, kdo dostávali pouze eltrombopag.
6. Změna TPO-RA byla spojena s 8,8× vyšším rizikem nedosažení TFR.

Práce, kterou publikovali Kuter et al., potom analyzovala data z 9 studií s romiplostimem (3). Autoři prokázali, že pacienti s nově diagnostikovanou a perzistující ITP měli 2,7× vyšší šanci na TFR ve srovnání s pacienty s chronickou ITP. Setrvalá remise byla zjištěna u 16 % pacientů s ITP trvající ≤ 1 rok oproti 6 % nemocných s chronickou ITP.

Romiplostim a „farmakorezistentní“ ITP − kazuistika

Efekt romiplostimu demonstroval MUDr. Červinek i na kazuistice. Pacient narozený v roce 1980 měl od roku 1988 opakované ataky ITP. K relapsu došlo po všech podaných léčivech (kortikoidy, IVIG, cyklosporin A, cyklofosfamid, MMF, rituximab, vinkristin) v průběhu několika let. Onemocnění bylo označeno jako farmakorezistentní. Roku 2009 byl nemocnému nasazen romiplostim, po 3 měsících byla pozorována remise. Dále byly jeho dávky postupně snižovány až do roku 2015, kdy byl vysazen. U pacienta přetrvává remise.

Faktory potřebné pro dosažení setrvalé remise u ITP shrnul MUDr. Červinek do několika bodů:

1. Dobrá odpověď na podání TPO agonisty.
2. Nízce rizikový a spolupracující pacient.
3. Edukovaný lékař se zkušeností s postupným snižováním až vysazováním léku.

Současně vyzdvihl, že remise je možné dosáhnout, ale vyžaduje trpělivost ze strany pacienta i lékaře.

V přípravě jsou guidelines pro situace, kdy dochází k vysazování agonistů TPO.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz

Literatura:
1. Newland A., Godeau B., Priego V. et al. Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: final results from a phase 2 study. Br J Haematol 2016; 172 (2): 262–273, doi: 10.1111/bjh.13827.
2. Lozano M. L., Mingot-Castellano M. E., Perera M. M. et al. Deciphering predictive factors for choice of thrombopoietin receptor agonist, treatment free responses, and thrombotic events in immune thrombocytopenia. Sci Rep 2019; 9 (1): 16680, doi: 10.1038/s41598-019-53209-y.
3. Kuter D. J., Newland A., Chong B. H. et al. Romiplostim in adult patients with newly diagnosed or persistent immune thrombocytopenia (ITP) for up to 1 year and in those with chronic ITP for more than 1 year: a subgroup analysis of integrated data from completed romiplostim studies. Br J Haematol 2019; 185 (3): 503–513, doi: 10.1111/bjh.15803.