Imunomodulace a romiplostim − co na to čerstvě publikovaná studie iROM?

24. 1. 2024

Primární imunitní trombocytopenie (ITP) je způsobená poruchou imunity, ve které hrají roli nejenom tvorba protilátek, ale také změny hladin cytokinů, převaha lymfocytů Th1 nad Th2, zvýšení počtu Th17 a naopak snížení počtu T-regulačních lymfocytů (Tregs). Jednou z možností léčby jsou agonisté trombopoetinových receptorů (TPO-RA), kteří především zvyšují produkci destiček. V poslední době se ovšem zaměřuje pozornost také na jejich možné imunomodulační účinky a protolerogenní efekt související s aktivací Tregs, což bylo i předmětem zkoumání švýcarské studie iROM.

Metodika a průběh studie

Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s počtem trombocytů < 30 × 109/l, případně v riziku poklesu pod tuto hodnotu, u nichž selhala léčba 1. linie nebo došlo k relapsu či významným nežádoucím účinkům. Zúčastnit se nemohli nemocní, kteří již léčbu 2. linie podstoupili, s podezřením na sekundární ITP, s tromboembolickou nemocí (TEN) v anamnéze nebo ti, kteří užívali léčiva ovlivňující imunitní systém.

Romiplostim ze skupiny TPO-RA byl podáván s.c. po dobu 22 týdnů s počáteční dávkou 1 μg/kg každý týden, která byla následně upravována podle léčebné odpovědi. Po dobu prvních 3 týdnů byla povolena záchranná medikace (kortikosteroidy, intravenózní imunoglobuliny, kyselina tranexamová), později byly povoleny pouze kortikosteroidy.

Po 22. týdnu byli pacienti sledováni dalších 30 týdnů, během nichž proběhlo 5 kontrolních návštěv − v týdnu 24, 30, 35, 40 a 52. Imunologické testování probíhalo celkem 5×, v týdnech 1, 6, 12, 22 a 52. Imunologický profil byl hodnocen pomocí průtokové cytometrie s fluorescenčně aktivovanou separací buněk (FACS), měřením hladiny cytokinů a exprese vybraných genů.

Výsledná zjištění

Celkem bylo do studie zařazeno 13 pacientů, z toho 3 ženy a 6 mužů s nově diagnostikovanou ITP a 4 ženy s chronickou ITP. Medián věku byl 31 let a medián počtu trombocytů při vstupu do studie činil 29 × 109/l. Na konci sledování bylo možné zhodnotit, že setrvalé remise v týdnech 22−52 (SROT − sustained remission off-treatment) dosáhlo 6 pacientů, všichni s nově diagnostikovanou ITP. K setrvalé remisi nedošlo u žádného pacienta s chronickou ITP. U ostatních 7 onemocnění zrelabovalo. Dávka romiplostimu byla nižší a nárůst trombocytů rychlejší ve skupině se SROT. V celé studijní populaci se významně zvýšil počet Tregs mezi 6. a 52. týdnem (p = 0,017).

Z imunologického hlediska studie přinesla následující zjištění:

  • Hladina interleukinů IL-4, IL-9 a IL-17F během prvních 6 týdnů významně poklesla u všech pacientů; u relabované skupiny byly vstupně naměřeny vyšší hladiny.
  • Hladina TGF-β a IL-35 během prvních 6 týdnů vzrostla, přičemž na počátku byla vyšší u skupiny, která dosáhla SROT. Pouze u 1 pacienta s relapsem došlo k evidentnímu zvýšení hladiny TGF-β.
  • Počet trombocytů stoupal přibližně o 0,5 s každým jednotkovým zvýšením hladiny TGF-β (p < 0,001).

U pacientů, kteří dosáhli SROT, exprese FOXP3 (Treg) postupně rostla s vrcholem v 22. týdnu, u pacientů s relapsem nedošlo ke změnám ani ve 22. či 52. týdnu. Exprese GATA3 (Th2) se u pacientů se SROT zvýšila, u zrelabovaných se naopak buď snížila, nebo nedošlo k žádné změně. Exprese TBX21 (Th1) se významně neměnila. U exprese RORC (Th17) došlo k mírnému zvýšení v týdnu 22 a 52 u všech sledovaných pacientů.

Závěr a diskuse

Studie iROM ukázala, že romiplostim má imunomodulační účinky, a může tedy příznivě ovlivnit prognózu imunitní trombocytopenie. Autoři studie předpokládají dva mechanismy tohoto působení: indukci imunitní tolerance vystavením velkému množství antigenů a vlastní imunitní aktivitu trombocytů spočívající v produkci transformujícího růstového faktoru beta (TGF-β), který pozitivně ovlivňuje Tregs. Rychlý nárůst počtu trombocytů je tak spojen s navozením imunitní tolerance. Význam může hrát také časné nasazení romiplostimu, pro tento závěr je však potřeba více dat.

(jala)

Zdroj: Schifferli A., Rüfer A., Rovo A. et al. Immunomodulation with romiplostim as a second-line strategy in primary immune thrombocytopenia: the iROM study. Br J Haematol 2023 Oct; 203 (1): 119−130, doi: 10.1111/bjh.19074.



Štítky
Hematologie a transfuzní lékařství
Partneři sekce
amgen_aktualni

Nejnovější kurzy
Možnosti léčby časné imunitní trombocytopenie (ITP) u dospělých pacientů
Autoři: prof. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., MBA

Imunitní trombocytopenie (ITP) u dospělých pacientů
Autoři: prof. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., MBA

Přejít do kurzů
Nejčtenější tento týden Celý článek
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se