Hereditární angioedém je geneticky podmíněné onemocnění s autosomálně dominantní dědičností způsobené deficiencí inhibitoru C1 složky komplementu. Onemocnění je charakterizované opakujícími se epizodami otoků podkoží a sliznic v různých lokalizacích, například v periferních částech obličeje, na trupu a končetinách, ale také v oblasti gastrointestinálního systému, močového traktu a laryngeální sliznice. Recidivující otoky snižují kvalitu života nemocných a v některých lokalizacích − zejména v oblasti laryngu a gastrointestinálního traktu − mohou představovat život ohrožující komplikaci.
Onemocnění může nastoupit již v časném dětství, průměrný věk při první atace se pohybuje okolo 10 let. Časnější rozvoj symptomů může být podle dostupných důkazů asociovaný se závažnějším průběhem onemocnění charakterizovaným častějšími atakami v průběhu roku a častějšími hospitalizacemi v důsledku otoků.
Cílem profylaktické terapie je snížení frekvence atak a zlepšení celkové kvality života nemocných. Podle současných guidelines je v rámci profylaxe a on demand terapie u pediatrických pacientů doporučeno podávání inhibitoru C1 odvozeného z plazmy. Pro pacienty mladší 12 let jsou dostupné intravenózně podávané preparáty, jejichž dlouhodobé podávání v profylaxi vyžaduje opakované žilní přístupy a může vést k lokálním a systémovým komplikacím.
Vhodnou alternativou k intravenózním preparátům tak může být subkutánně podávaný inhibitor C1, který byl americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválen v červnu 2017 k rutinní profylaxi HAE u adolescentů a dospělých pacientů.
Schválení přípravku se opírá o výsledky klinické studie COMPACT, v jejíž prodloužené otevřené fázi (OLE − open-label extension) byla hodnocena efektivita a bezpečnost dlouhodobého subkutánního podávání inhibitoru C1, a to až po dobu 140 týdnů. Cílem analýzy publikované v roce 2020 bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku u pacientů mladších 17 let, kteří se zúčastnili studie OLE, a porovnání jejich výsledků s účastníky staršími 17 let.
Do otevřeného prodloužení, designovaného jako multicentrická randomizovaná studie s paralelními rameny, byli zahrnuti účastníci studie COMPACT, ale také pacienti naivní k předchozí terapii inhibitorem C1. Inkluzní kritéria představoval věk ≥ 6 let a alespoň 4 ataky angioedému po 2 následující měsíce před zařazením do studie. Pacienti byli randomizováni k terapii subkutánně podávaným inhibitorem C1 v dávce 40 nebo 60 IU/kg 2× týdně po dobu 52–140 týdnů.
Primárním cílem bylo zhodnocení dlouhodobé účinnosti terapie, mezi sekundární cíle patřily podíl respondérů (≥ 50% redukce atak v porovnání s obdobím před zařazením do studie) a určení počtu jedinců s < 1 atakou během 4týdenního období. Pro klíčové cíle byla také provedena analýza podskupin podle věku (skupina ≤ 17 let vs. > 17 let). Hodnocení účinnosti bylo započato první den 3. týdne terapie, ataky v předchozím období nebyly do statistiky zahrnuty z důvodu wash-in periody. Pacienti také hodnotili spokojenost s léčbou pomocí skórovacího systému SGART (Subject’s Global Assessment of Response to Treatment).
Do studie bylo zařazeno celkem 126 pacientů, kteří byli rovnoměrně randomizováni k terapii inhibitorem C1 v dávce 40 a 60 IU/kg. Ve věkové skupině ≤ 17 let bylo celkem 10 pacientů, přičemž se jednalo o 7 adolescentů ve věku 13–16 let a 3 děti ve věku 8–10 let (celkem 4 děvčata a 6 chlapců). 5 účastníků podstoupilo terapii inhibitorem C1 v předchozí studii a 5 bylo naivních k předchozí terapii, obdobně 5 bylo přiřazeno k dávce 40 IU/kg a 5 k dávce 60 IU/kg. Žádný z pacientů nevyžadoval zvýšení dávky k dosažení optimálního efektu terapie, její průměrná doba činila 89 týdnů (rozmezí 51–133 týdnů).
Všichni pediatričtí pacienti byli klasifikováni jako respondéři s ≥ 50% redukcí atak, ve věkové skupině > 17 let bylo pozorováno 92 % respondérů (103/112). Současně u všech pediatrických pacientů bylo dosaženo < 1 ataky během 4týdenního období, ve věkové skupině > 17 let se tohoto cíle podařilo dosáhnout u 81 % (94/116). U všech pediatrických pacientů byla pozorována signifikantní redukce v počtu atak během měsíce, která se pohybovala v rozmezí 76–100 %. U 4 pacientů byla pozorována < 1 ataka během roku a u 1 dítěte ve věku 10 let nebyla během studie pozorována žádná ataka angioedému.
Výsledky léčby byly u pediatrických pacientů srovnatelné s výsledky u pacientů ve věku > 17 let, medián počtu atak během měsíce činil 0,11 v pediatrické skupině a 0,09 ve skupině > 17 let, medián redukce atak dosáhl 97 %, respektive 98 %. U pediatrických pacientů bylo během studie pozorováno 38 atak, nejčastěji v oblasti břicha (20 atak) a končetin (13 atak). U 1 pacienta na dávce 40 IU/kg byla pozorována ataka mírného laryngeálního edému.
Terapie byla v obou podskupinách dobře tolerována. Žádný z pacientů neukončil léčbu v důsledku nežádoucích příhod souvisejících s léčbou, ve studii nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí příhody, tromboembolická nemoc nebo anafylaxe. Nejčastější nežádoucí příhodu představovala reakce v místě vpichu, a to v podobě erytému u 2 pacientů, u 1 pacienta pak došlo k rozvoji urtikarie, bolestivosti a papulózní vyrážky v místě vpichu. Celkem 9 pacientů hodnotilo léčbu pomocí skóre SGART jako excelentní (SGART 4), 1 pacient při prvním hodnocení jako dobrou (SGART 3) a při druhé kontrole jako excelentní. Příslušnými hodnotiteli byla léčba u všech pacientů hodnocena jako excelentní.
Z výsledků studie vyplynulo, že podávání inhibitoru C1 u pediatrických pacientů s hereditárním angioedémem až po dobu 2,5 roku vykazuje obdobnou účinnost jako u dospělých jedinců. Terapie subkutánně podávaným inhibitorem C1 je tak účinnou a dobře tolerovanou modalitou terapie u dětí, adolescentů i dospělých pacientů s HAE.
(holi)
Zdroj: Levy D., Caballero T., Hussain I. et al. Long-term efficacy of subcutaneous C1 inhibitor in pediatric patients with hereditary angioedema. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol 2020; 33 (3): 136–141, doi: 10.1089/ped.2020.1143.
