Prezentujeme pacientku s rekurentnými opuchovými stavmi, ktoré sa začali objavovať vo včasnej dospelosti. Rozobraté sú terapeutické postupy aplikované počas mnohých rokov trvania ochorenia a manažment pacientky počas 2 tehotenstiev.
Diferenciálna diagnostika príčin angioedémov je doménou nielen alergiológov a imunológov, ale aj praktických lekárov, dermatológov a otorinolaryngológov. Určité formy angioedému môžu viesť k opuchom v dutine brušnej, čím vyvolávajú bolesti brucha a niekedy až obraz náhlej brušnej príhody a do kontaktu s takýmto pacientom sa dostane aj gastroenterológ a chirurg.
Podrobná anamnéza zameraná na okolnosti vzniku a priebeh opuchového stavu, potenciálne vyvolávajúce príčiny, spojenie opuchu so žihľavkou a svrbením kože, reakciu na antihistaminiká a kortikoidy a výskyt podobných symptómov v rodine môže lekára nasmerovať k správnej diagnóze hneď na začiatku. Najčastejšie sa v rámci diferenciálnej diagnostiky stretávame s potrebou odlíšenia histamínergného („alergického“) angioedému od iných, zriedkavých foriem angioedémov – predovšetkým bradykinínom mediovaného. Ten sa vyskytuje buď ako vrodené ochorenie (hereditárny angioedém), liekmi navodený angioedém alebo získaná forma angioedému sprevádzajúca napr. hematoonkologické ochorenia alebo autoimunitné ochorenia.
Aktuálne 41-ročná pacientka. Od veku 17 rokov eviduje vznik rekurentných opuchov, ktoré postihujú končatiny (ruky a nohy), dolnú časť brucha a oblasť genitálu. Opuchy nebývajú spojené so svrbením kože. Občas sa na koži v súvise s opuchmi vyskytuje začervenanie, ale prítomnosť žihľavky na koži si nevšimla. Opuch na postihnutom mieste trvá asi 3 dni, ustupuje spontánne, na koži nezanecháva žiadne zmeny. Opuchnutá koža je napätá a bolestivá. Opakovane boli v rámci liečby na pohotovosti podávané antihistaminiká a kortikoidy, neskôr na pohotovosť prestala chodiť. Lekárom alebo na pohotovosti bola vyšetrená len vtedy, keď mala opuch hrdla (nevedela prehĺtať a zle sa jej dýchalo) alebo bolesti brucha. Tie bývajú veľmi intenzívne a trvajú približne 72 hodín. Maximálna – neznesiteľná intenzita bolesti, ktorá pripomína náhlu brušnú príhodu, trvá niekoľko hodín. Počas epizódy bolesti brucha býva schvátená, slabá, väčšinou nedokáže „normálne fungovať“, nedokáže ani jesť, ani piť. Máva hnačku a opakovane vracia. Máva pocit, že odpadne. Pri bolestiach brucha mala sonograficky zistenú prítomnosť voľnej tekutiny v malej panve.
Viackrát bolo vyslovené podozrenie na ruptúru ovariálnej cysty, extrauterinnú graviditu a akútnu apendicitídu. K operačnému riešeniu, resp. operačnej revízii sa nepristúpilo pre spontánne odznenie symptómov. Frekvencia opuchov na koži je vysoká, prakticky kontinuálne sa niekde na tele vyskytuje opuch. Opuch hrdla sa objavuje asi 1× za 2 – 3 mesiace, rovnako často (nezávisle od opuchu hrdla) bývajú aj bolesti brucha. Frekvencia opuchov bola ešte vyššia, keď užívala hormonálnu antikoncepciu. Snažila sa identifikovať vyvolávajúcu príčinu opuchov, zdá sa jej, že vždy opúcha počas bežných infekcií, taktiež po poranení alebo mechanickej traume. Vo väčšine prípadov však príčinu nevie identifikovať. Pravidelne užíva len rupatadín pre oneskorený typ precitlivenosti na nikel a carba-mix (nachádzajúci sa v zložkách gumy). Kožné testy na inhalačné alergény boli negatívne. Podobné príznaky má matka pacientky.
Pacientka sa na žiadne iné ochorenia pravidelne nelieči, absolvovala apendektómiu a tonzilektómiu. Užíva len rupatadín. Má dokázanú precitlivenosť oneskoreného typu na nikel a carba-mix. Nefajčí, alkohol pije príležitostne. Tehotenstvo, pôrod, umelé prerušenie tehotenstva a spontánny potrat – nemala žiadne. Hormonálnu antikoncepciu prestala užívať. Má administratívnu prácu. V rodine má matka pacientky veľmi podobné príznaky. V rodine sa nevyskytli žiadne náhle alebo nevysvetliteľné úmrtia.
Laboratórna diagnostika:
Genetická analýza génu SERPING1: potvrdená mutácia c.1191_1192insACA (P.Thr397_leu398insThr) SERPING1 génu v heterozygotnom stave. V dôsledku inzercie aminokyseliny Thr môže byť ovplyvnená štruktúra proteínu, a keďže sa v exóne 8 nachádza reaktívne centrum proteínu, môže byť ovplyvnená aj výsledná aktivita C1-INH.
Diagnosticky bol stav uzavretý ako hereditárny angioedém s poruchou funkcie C1 inhibítora (hereditárny angioedém, typ 1).
Pacientka bola v roku 2006 nastavená na dermatologickej klinike na liečbu danazolom (atenuovaný androgén). Dávka bola postupne retrahovaná na najnižšiu možnú – na kontrolu príznakov jej spočiatku stačilo užívať 1 tbl danazolu (200 mg) každé 4 dni alebo 1 tbl do týždňa. Pri tejto liečbe vymizli laryngeálne ataky, znížila sa frekvencia výskytu opuchov na končatinách. Brušné ataky sa objavovali ďalej. Postupne bolo potrebné dávku up-titrovať pre nedostatočnú kontrolu prejavov ochorenia.
V roku 2015, keď bola pacientka prevzatá do starostlivosti špecializovanej imunologickej ambulancie pre HAE, užívala danazol v dávke 100 mg každý druhý deň. Pacientke sme zabezpečili záchrannú medikáciu ikatibantom, zaočkovali sme ju proti hepatitíde B. Keďže išlo o ženu vo fertilnom veku, ukončili sme dlhodobú profylaktickú liečbu danazolom a prešli sme na dlhodobú profylaktickú liečbu kyselinou tranexámovou. Pred iniciáciou tejto liečby mala pacientka cestou hematologickej ambulancie vylúčené vrodené trombofilné stavy. Podľa platných odporúčaní neboli antifibrinolytiká prvolíniovou liečbou v rámci dlhodobej profylaxie, ale pre pacientku predstavovali menšie riziko z hľadiska nežiaducich účinkov a potenciálneho tehotenstva. Kyselinu tranexámovú sme podávali až do roku 2019, keď pacientka otehotnela a sama liečbu vysadila. Liečba bola dovtedy relatívne dobre efektívna, za 2 roky liečby pacientka nemala žiadny laryngeálny atak, brušné ataky mali výrazne miernejší priebeh a počet periférnych atakov sa zredukoval.
Prvé tehotenstvo bolo sprevádzané vysokou frekvenciou akútnych atakov hereditárneho angioedému. Dôvodom bolo tak vysadenie dlhodobej profylaktickej liečby, ako aj hormonálne zmeny, ktoré tehotenstvo sprevádzajú. V súlade s medzinárodne platnými odporučeniami sme na zvládnutie akútnych atakov používali z plazmy vyrobený C1 inhibítor (pd-C1-INH). K profylaxii kyselinou tranexámovou sa pacientka nechcela vrátiť. Z vekovej indikácie gynekológ u pacientky odporučil vykonať amniocentézu. Na výkon sme pacientku pripravili krátkodobým profylaktickým režimom, ktorý spočíval v podaní 1 000 I.U. pd-C1-INH intravenózne pred výkonom.
Pacientka porodila v 41. týždni tehotenstva s použitím vákuum extrakcie, v úvode pravidelnej kontrakčnej činnosti bol opätovne použitý krátkodobý profylaktický režim pd-C1-INH. (Pozn. fyziologický pôrod nevyžaduje paušálnu prípravu rodičky z hľadiska prevencie akútneho ataku (záchranná liečba musí byť k dispozícii), u pacientky sme však zohľadnili vysokú frekvenciu brušných atakov). Narodil sa zdravý chlapec (pôrodná hmotnosť 3 890 g, pôrodná dĺžka 52 cm), u ktorého nebola potvrdená prítomnosť matkinho variantu v géne SERPING1 (vyšetrenie realizované v rámci amniocentézy). Počas dojčenia pokračovalo podávanie pd-C1-INH pri zvládaní akútnych atakov angioedému.
Po pôrode sme sa vrátili k dlhodobej profylaktickej liečbe kyselinou tranexámovou, avšak pôvodný efekt liečby sme už nezaznamenali. Keďže sa objavila nová možnosť dlhodobej profylaxie monoklonálnou protilátkou voči plazmatickému kalikreínu – lanadelumab -, pacientku sme so súhlasom zdravotnej poisťovne na túto liečbu úspešne nastavili a ochorenie sa dostalo pod veľmi dobrú kontrolu.
V roku 2021 pacientka druhýkrát otehotnela. Vzhľadom na vysokú frekvenciu akútnych atakov počas predošlého tehotenstva sme sa rozhodli ponechať pacientke dlhodobú profylaktickú liečbu. Podľa SPC lanadelumabu je vhodnejšie sa jeho použitiu v tehotenstve vyhnúť, i keď na zvieratách nebola dokázaná reprodukčná alebo vývojová toxicita. Ako profylaktický režim sme preto u pacientky zvolili z plazmy vyrobený subkutánne podávaný C1 inhibítor. Dávku sme prispôsobili hmotnosti pacientky a v 4-dňových intervaloch sme počas celého tehotenstva podávali 4 000 I.U. C1 inhibítora podkožne – na základe preferencie pacientky striedavo do oblasti stehien a ramien. Rovnako ako počas prvého tehotenstva, aj počas druhého tehotenstva pacientka absolvovala v krátkodobej profylaxii intravenóznym C1 inhibítorom amniocentézu.
Priebeh výkonu bol bez komplikácií. Pri dlhodobej profylaxii podkožným C1 inhibítorom pacientka nemala počas celého tehotenstva ani jeden akútny atak angioedému, aplikáciu podkožných injekcií zvládla a liečbu si aplikovala sama v domácich podmienkach. V 41. týždni pacientka prirodzenou cestou porodila zdravé dievčatko (pôrodná hmotnosť 3 400 g, pôrodná dĺžka 50 cm), u ktorého sa tiež nezistil prenos matkinho variantu v géne SERPING1.
Hereditárny angioedém je zriedkavé ochorenie vedúce k opuchom kože a podkožného tkaniva, slizníc a podslizničného tkaniva. Je spôsobené dysfunkciou serínovej proteázy C1 inhibítor. Existujú aj formy ochorenia s normálnou funkčnou aktivitou tohto enzýmu. Manažment ochorenia patrí do rúk imunológa, ktorý má s liečbou tohto ochorenia skúsenosti. Možnosti liečby sa v priebehu mnohých rokov, počas ktorých je ochorenie známe, vyvíjali až do dnešného stavu, keď vieme pacientom pripraviť individualizovaný liečebný plán zahŕňajúci rescue liečbu akútnych záchvatov a režimy krátkodobej a dlhodobej profylaxie.
Priebeh ochorenia u žien má svoje špecifiká zohľadňujúc vplyv estrogénov na kalikreín-kinínový systém. Špecifický je aj manažment ochorenia počas tehotenstva, pôrodu a laktácie.
MUDr. Katarína Hrubišková
Centrum pre hereditárny angioedém – Expertízne pracovisko MZ SR pre zriedkavé choroby, V. interná klinika LF UK a UN Bratislava
