Ke klinické manifestaci onemocnění může dojít v jakémkoli věku, nejčastěji v období puberty. Časný nástup příznaků může předpovídat závažnější průběh onemocnění. Spouštěcími mechanismy pro vznik otoků nejsou často patrné. Pokud jsou přítomné, pak se obvykle jedná o mechanické trauma (úder), často způsobené i iatrogenně (stomatologický výkon, endoskopické vyšetření, intubace), dále o infekce, psychické vlivy (stres) či působení farmak (estrogenů, inhibitorů ACE). U dívek v adolescentním věku dochází k častějším projevům s vazbou na ovulaci, menstruaci nebo začátek užívání hormonální antikoncepce s estrogenní složkou.
Otoky se rozvíjejí během několika hodin, přetrvají obvykle déle než 12 hodin, často 2–3 dny a poté spontánně vymizí. Nejčastěji postihují podkoží v oblasti obličeje, končetin a genitálu. Jsou bělavého charakteru a nesvědí. U některých pacientů se v prodromální fázi objevuje erythema marginatum (nesvědivý kožní exantém charakterizovaný většími zarudlými kruhy se světlejšími středem, obvykle na trupu, pažích či stehnech).
Nejzávažnějším projevem je otok laryngu, uvuly, měkkého patra či jazyka; bez adekvátní pomoci může vést až k úmrtí. Může se jednat i o první projev. Riziko zůstává celoživotní. Postižení gastrointestinálního traktu způsobuje vyčerpávající kruté křečovité bolesti, které bývají provázeny zvracením a vodnatými průjmy. Současný výskyt celiakie bez adekvátní diety zvyšuje aktivitu onemocnění. Vzácněji může docházet k manifestaci v dalších orgánech (CNS, urogenitální trakt, svaly, klouby apod.). V dětském věku mohou ataky imitovat projevy migrény. Frekvence, lokalizace a závažnost otoků je rozdílná nejen v rámci jedné rodiny u jednotlivých příslušníků, ale může se měnit i u konkrétního pacienta v průběhu jeho života.
Při akutních obtížích je dále doporučováno uvážit akutní apendicitidu, mezenteriální lymfadenitidu, intususcepci, parciální malrotaci s intestinální torzí, ovariální či testikulární torzi, Meckelův divertikl, krvácení nebo vzácný infarkt a rekurentní peritonitidu při familiární středozemní horečce. Vždy by mělo být provedeno UZ vyšetření břicha. Typickým nálezem bývá přítomnost volné tekutiny. Běžná laboratorní vyšetření krevního obrazu a biochemie nemusí mít vždy zásadní vypovídající hodnotu. Nezřídka bývá zachycena sekundární neutrofilie.
Genetické vyšetření může být provedeno v kterémkoli věku. Vyšetření hladiny inhibitoru C1 a jeho funkce bývá u dětí do 1 roku zkresleno pro jeho fyziologicky sníženou hodnotu. Jako screeningové vyšetření slouží vyšetření C4 složky komplementu, která je snížená, zejména v období ataky.
Léčebné možnosti v dětském věku shrnuje tab. 1.
Tab. 1 Léčba HAE v dětském věku
|
|
Plazmatický inhibitor C1 |
Rekombinantní inhibitor C1 (konestat alfa) |
Blokátor bradykininových receptorů (ikatibant) |
Kyselina tranexamová** |
|
Léčba ataky |
20 IU/kg i.v. |
nad 12 let do 84 kg 50 j./kg i. v. |
od 2 let dle hmotnosti* |
|
|
Krátkodobá profylaxe |
15−30 IU/kg i.v. max. 6 hod před výkonem |
| ||
|
Dlouhodobá profylaxe |
do 12 let: nad 12 let: |
20−50 mg/kg/den rozděleno do 2−3 dávek; |
Pozn.: * Podání s.c. v dávkách: 12−25 kg 10 mg; 26−40 kg 15 mg; 41−50 kg 20 mg; 51−65 kg 25 mg; > 65 kg 30 mg. ** Není zakotveno v SPC; v rizikových skupinách je vhodné vyloučit současný trombofilní stav; efektivita silně individuální, obvykle nízká.
9letý chlapec byl přijat v době obtíží na dětské oddělení k objektivizaci cyklicky se vracejícího zvracení.
Z pacientovy anamnézy se dozvídáme, že se narodil z nekomplikované gravidity, v termínu, s normální porodní hmotností. V batolecím věku často trpěl na infekce horních cest dýchacích a 2× prodělal pneumonii. Po provedené adenotomii ve 3 letech se stav stabilizoval. Přibližně od 5 let se u něho začaly objevovat několik hodit trvající epizody opakujícího se zvracení, které se ustálily na frekvenci 1−2× do měsíce. Mimo tyto epizody si stěžoval na tupé bolesti břicha v oblasti pupku, které obvykle nebyly provázeny ani zvracením, ani průjmem. Trvaly přibližně 48 hodin. Z dalších obtíží udával občasné bolesti hlavy frontálně bez vazby na zažívací obtíže. Obtíže se vyskytovaly bez vazby na školní docházku, jídelníček či prováděné aktivity. Rodinné prostředí se zdálo být harmonické.
V rámci prováděného vyšetřovacího programu byla sérologicky vyloučena celiakie, opakovaně odeslána stolice na parazity, proveden UZ břicha mimo období obtíží a gastroskopie včetně biopsie. Byl přijat na neurologické oddělení, kde absolvoval EEG, MRI mozku, UZ marginálních cév, rehabilitační konzilium i vyšetření dětským psychologem. Příčina obtíží však zjištěna nebyla, a tak byla stanovena pracovní diagnóza psychogenního cyklického zvracení.
V době přijetí na kliniku působil unaveným vyčerpaným dojmem, neměl antalgické postavení, při odvedení pozornosti bylo břicho volně prohmatné bez větší bolestivosti, pacient afebrilní, nezvracel. Obtíže tou dobou trvaly několik hodin.
Laboratorně nebyly patrné známky zánětu, nízká sedimentace, CRO 1,6 mg/l (0−5), základní biochemické vyšetření ani krevní obraz nevybočovaly z referenčních rozmezí.
Provedený UZ břicha však přinesl překvapivý nález volné tekutiny v malé pánvi v rozsahu 60 × 62 × 13 mm. V tekutině byl zavzat konvolut střevních kliček bez jasně přítomné peristaltiky. Ostatní střevní kličky bez dilatace s přítomnou peristaltikou. Uzlinový syndrom ani splenomegalie nebyly přítomné. Apendix obvyklého vzhledu.
Na základě anamnestických údajů o nepravidelné cykličnosti a současného patologického nálezu UZ břicha v době obtíží, bez současných známek zánětu, bylo vysloveno podezření na diagnózu hereditárního angioedému. Tu následně potvrdila nízká hodnota sérové koncentrace C1 inhibitoru 0,038 g/l (0,150−0,350 g/l) a následně i genetické vyšetření s průkazem missense mutace v exonu 5 (p.Leu221SerfsX19).
Chlapec byl předán do centra pro léčbu hereditárního angiodému, kde mu v té době byl doporučen sérový koncentrát inhibitoru C1 v dávce 20 U/kg i.v. pro případ ataky nebo jako prevence před plánovaným invazivním výkonem (např. operace, endoskopická vyšetření, extrakce zubů). Následně byl tento preparát opakovaně použit s promptní úlevou od popisovaných obtíží. Současně bylo zahájeno rodinné šetření.
Při podrobném rozhovoru s rodinou vyplynulo, že obdobné obtíže míval v dětském věku i otec chlapce. Byla mu provedena apendektomie, která však obtížím neulevila. Opakovaně byl hospitalizován a endoskopován a nakonec byly jeho obtíže uzavřeny jako chronický gastroduodenální vřed. Po období puberty se jeho stav stabilizoval, zažívací obtíže prakticky odezněly. Jen občas mu z nevysvětlitelných důvodů − obvykle po zátěži či infekci − otékaly horní končetiny. Otoky odeznívaly 2−3 dny. S lékařem obtíže neřešil pro negativní zkušenosti z dětství. Obdobnými obtížemi slabší intenzity trpěl i mladší bratr otce, který taktéž lékaře nikdy nenavštívil. V anamnéze však udal obtížnou intubaci s následným otokem hrdla při operaci varixů. Jeho synové byli v té době zcela zdrávi. U mladšího z nich se onemocnění plně manifestovalo za několik měsíců a u druhého, taktéž s přítomnou mutací v genu pro inhibitor C1, doposud nikoliv. Nyní mu je 24 let.
Dědeček chlapce se vyšetření delší čas bránil, protože neměl žádné klinické projevy. Mezitím však byl hospitalizován k provedení prostatektomie pro nádorové onemocnění. Pooperační stav byl komplikován bolestmi břicha s těžkým paralytickým ileem a přítomnou volnou tekutinou v břiše. Na základě rodinné anamnézy mu byl synem poskytnut ikatibant (blokátor bradykininových receptorů), který vedl k výraznému zlepšení stavu. Následné genetické vyšetření prokázalo mutaci i u něho. Onemocnění se tak u něj poprvé manifestovalo až v 73 letech. Genetické vyšetření dalších rodinných příslušníků odhalilo onemocnění i u staršího nevlastního bratra našeho chlapce, který se s rodinou nestýkal. Rodokmen rodiny je zobrazen na obr. 1.
Obr. 1 Rodokmen rodiny s HAE
doc. MUDr. Pavlína Králíčková, Ph.D.
Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové
Zdroje:
1. Farkas H., Martinez-Saguer I., Bork K. et al. International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy 2017; 72 (2): 300−313, doi: 10.1111/all.13001.
2. Betschel S., Badiou J., Binkley K. et al. The International/Canadian Hereditary Angioedema Guideline. Allergy Asthma Clin Immunol 2019; 15: 72, doi: 10.1186/s13223-019-0376-8.
Užitečné odkazy:
