Pacientka byla odeslána do naší ambulance v létě 2020 pro rekurentní angioedémy s podezřením na hereditární angioedém s deficitem inhibitoru C1. V době vstupního vyšetření jí bylo 32 let, ale otoky pozorovala již od svých 5 let.
Otoky se většinou rozvíjejí pomalu během několika hodin, jsou bez zarudnutí, občas mírně svědí, ale kopřivka je nedoprovází. Odeznívají do několika hodin až dnů. Angioedémy se většinou tvoří spontánně na různých místech těla a frekvence otoků bez jasné příčiny je již od dětství asi 0–2/rok. Otoky byly častější v graviditě a jednou také otekla po úrazu obličeje.
Kromě otoků končetin pacientka také prodělala několik angioedémů v oblasti dýchacích cest a z tohoto důvodu byla několikrát ošetřena na pohotovosti. Zde jí byla podána blíže nespecifikovaná medikace, po které většinou došlo k ústupu potíží do několika hodin. V několika případech však bylo nutné medikaci podat opakovaně a otok odezníval i více než 24 hodin. Občas také pacientka mívá bolesti břicha se zvracením v období kolem menstruace.
Kromě otoků se léčí na endokrinologii pro autoimunitní zánět štítné žlázy s hypertyreózou, na kterou užívá thiamazol. Jinak dosud vážněji nestonala.
V rodinné anamnéze je významný údaj o výskytu angioedémů u maminky pacientky a úmrtí bratra maminky ve věku 28 let na udušení v důsledku otoku dýchacích cest. Otec ani sestra pacientky na otoky netrpí a roční dcera je také zatím bez jakýchkoli zdravotních obtíží.
Již spádový alergolog a klinický imunolog pomýšlel na možnost hereditárního angioedému s deficitem inhibitoru C1, a proto pacientku odeslal k vyšetření na naše pracoviště.
|
Vysvětlení: Pro stanovení diagnózy deficitu inhibitoru C1 (C1-INH), který je příčinou HAE-C1-INH, je nejpodstatnější snížení funkce inhibitoru C1. Příčinou deficitu je mutace v genu pro inhibitor C1 (SERPING1), která buď vede k nedostatečně produkci inhibitoru C1 (HAE-1, asi 85 % pacientů), nebo je produkován protein dysfunkční (HAE-2, asi 15 % pacientů). Vyšetření mutace je v našich podmínkách dostupné a je vždy vhodné jej při průkazu deficitu provést, nicméně pro stanovení diagnózy není nezbytné, navíc asi u 8–10 % pacientů s HAE-C1-INH nemusí být mutace detekovatelná. Vedle vyšetření funkce inhibitoru C1 provádíme vyšetření jeho koncentrace, které nám pomáhá rozlišit HAE-1 a HAE-2. Zatímco u HAE-1 je koncentrace inhibitoru C1 snížená, u HAE-2 bývá v normě, nebo dokonce zvýšená. Stanovení koncentrace inhibitoru C1 bez současného vyšetření jeho funkce proto část pacientů neodhalí. Vyšetření C4 složky komplementu lze použít jako jednoduché screeningové vyšetření při nedostupnosti stanovení funkce C1-INH. Jeho hladina v séru je u většiny pacientů s HAE-C1-INH trvale snížená, při otoku bývá nízká prakticky ve všech případech. Patologické nálezy v parametrech komplementu by měly být potvrzeny opakovaným vyšetřením s odstupem. |
Laboratorní vyšetření u naší pacientky prokázalo funkci inhibitoru C1 31 % (norma > 68 %), koncentraci inhibitoru C1 0,05 g/l (norma 0,15–0,36 g/l), koncentraci C4 složky komplementu 0,02 g/l (norma 0,14–0,35 g/l). Genetické vyšetřením prokázalo kauzální mutaci v genu pro inhibitor C1 v heterozygotním stavu.
|
Vysvětlení: Snížení koncentrace a funkce inhibitoru C1 a nízká hladina C4 složky komplementu je typická pro HAE-1. Přehled typických laboratorních nálezů u hereditárního angioedému prezentuje tabulka níže.
Pozn.: C1-INH – inhibitor C1; HAE-1 – hereditární angioedém se snížením inhibitoru C1; HAE-2 – hereditární angioedém s dysfunkcí inhibitoru C1; HAE-nC1-INH – hereditární angioedém s normálním inhibitorem C1. |
Jelikož u pacientky zatím byla frekvence otoků nízká, nezahajovali jsme u ní dlouhodobou preventivní léčbu, ale pouze jsme ji vybavili pohotovostními preparáty pro případ závažné ataky. Konkrétně jsme zvolili ikatibant a koncentrát rekombinantního humánního inhibitoru C1. Ikatibant pacientka brzy použila při obličejové atace s velmi dobrým efektem. Po aplikaci cestou pohotovostní služby došlo do 2 hodin ke kompletnímu vymizení příznaků. Při následující kontrole jsme pacientku zacvičili k subkutánní aplikaci ikatibantu, takže další podání již zvládla sama v domácím prostředí.
Protože je HAE-C1-INH autosomálně dominantně dědičné onemocnění, tak bylo doporučeno vyšetřit i rodinné příslušníky pacientky. Na našem pracovišti byla vyšetřena roční dcerka, která dosud projevy onemocnění neměla. Vyšetření komplementu u ní prokázalo obdobný laboratorní nález jako u maminky a genetické vyšetření potvrdilo stejný typ mutace v genu pro inhibitor C1. Ostatní rodinné příslušníky nebylo na našem pracovišti možné vyšetřit, protože žili v zahraničí. Vysoce pravděpodobné je nicméně onemocnění u maminky naší pacientky, která na ataky angioedému trpí. Dcerce naší pacientky jsme vzhledem k dosud asymptomatickému průběhu onemocnění zatím doporučili pouze léčbu akutních atak angioedému.
|
Vysvětlení: U dětí je humánní plazmatický koncentrát inhibitoru C1 pro intravenózní aplikaci Berinert® bez věkového omezení lékem volby pro terapii akutního otoku i krátkodobou profylaktickou léčbu (zajištění pacienta před expozicí možnému spouštěči – zejména invazivním vyšetřením či zákrokem v oblasti dutiny ústní a dýchacích cest). Od 2 let věku lze pro terapii akutních atak použít humánní plazmatický koncentrát inhbitoru C1 Cinryze®, ikatibant (Firazyr®) či humánní rekombinantní koncentrát inhibitoru C1. Ecallantide (Kalbitor®), který není v Evropě dostupný, lze u dětí používat k léčbě akutního otoku od 12 let věku. Cinryze® lze použít i ke krátkodobé profylaxi (od 2 let věku) a dlouhodobé profylaxi (od 6 let věku). Od 12 let věku máme k dlouhodobé preventivní léčbě k dispozici Berinert® pro podkožní aplikaci a monoklonální protilátku proti kalikreinu – lanadelumab. Dlouhodobé užívání atenuovaných androgenů není z důvodu nežádoucích účinků u dětí vhodné (kontraindikované před dosažením stupně 5 Tannerovy škály), nicméně je lze použít ke krátkodobé profylaktické léčbě, pokud není koncentrát C1 inhibitoru k dispozici. Použití antifibrinolytik (kyseliny tranexamové) u pacientů s HAE aktuálně není jednoznačně doporučováno, protože chybějí data, jež by jeho použití dostatečně podpořila. U dětí je nicméně lze v případě potřeby použít k profylaxi krátkodobé i dlouhodobé. V případě nouze je možné ke krátkodobé profylaxi a léčbě akutní ataky použít krevní plazmu. |
|
Vysvětlení: Četnost atak hereditárního angioedému v graviditě je velmi variabilní – u některých pacientek dochází ke zlepšení, u jiných ke zhoršení a u dalších se frekvence atak nemění. Na základě průběhu jedné gravidity nelze usuzovat na průběh té další. Lékem volby pro léčbu akutního otoku, pro krátkodobou profylaxi i pro profylaxi dlouhodobou je v graviditě humánní plazmatický koncentrát inhibitoru C1. Ten se zpravidla podává intravenózně, ale pro dlouhodobou profylaktickou léčbu máme k dispozici rovněž preparát subkutánní. V případě nouze lze u gravidních pacientek k léčbě akutního otoku či krátkodobé prevenci použít krevní plazmu. Při nedostupnosti koncentrátu C1 inhibitoru je možné pro dlouhodobou profylaxi ve druhé polovině gravidity zvážit také kyselinu tranexamovou. Atenuované androgeny jsou u těhotných kontraindikované. Před běžným fyziologickým porodem není nutné podávat preventivní léčbu, nicméně v případě instrumentálního porodu nebo císařského řezu (zejména pokud je nutná intubace) je její použití indikované. |
Po zjištění gravidity proběhla na našem pracovišti ihned ambulantní kontrola, při které jsme k léčbě atak angioedému vydali humánní plazmatický koncentrát inhibitoru C1. Vzhledem k malé symptomatologii jsme dlouhodobou preventivní léčbu zatím nezvažovali. Pacientku jsme také poučili o možnosti prenatální diagnostiky onemocnění. Po konzultaci s genetikem a na žádost pacientky je po porodu plánováno vyšetření pupečníkové krve k časnému stanovení diagnózy u novorozence.
Závěr
Léčba pacientů s hereditárním angioedémem v dětství a graviditě má svá specifika. U těhotných pacientek je ve všech indikacích aktuálně lékem volby humánní plazmatický koncentrát inhibitoru C1. U pediatrických pacientů, zejména do 2 let věku, je situace obdobná. U dětí se nicméně v poslední době objevují nové terapeutické možnosti, které lze používat u adolescentů, a také došlo k rozšíření indikací některých již používaných preparátů, původně určených pro dospělé, do nižších věkových kategorií.
MUDr. Marta Sobotková
Ústav imunologie 2. LF a UK a FN Motol, Praha
Literatura:
1. Betschel S., Badiou J., Binkley K. et al. The international/Canadian hereditary angioedema guideline. Allergy Asthma Clin Immunol 2019; 15: 72.
2. Maurer M., Magerl M., Ansotegui I. et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2017 revision and update. Allergy 2018; 73: 1575–1596.
3. Farkas H., Martinez-Saguer I., Bork K. et al. International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency HAWK. Allergy 2017; 72: 300–313.
4. Caballero T., Farkas H., Bouillet L. et al. International consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 308–320.
