Léčba hemofilie B spočívá v podávání koncentrátu faktoru IX (FIX), a to v závislosti na tíži onemocnění. Může se jednat o profylaktické pravidelné podávání koncentrátů FIX nebo léčbu jen při krvácení. Terapie může být komplikována tvorbou alogenních protilátek proti podávanému faktoru, tzv. inhibitorů. Uvedená komplikace je u hemofilie B vzácná, postihuje 1−3 % pacientů.
Klasická imunotoleranční léčba (ITI), jež je dobře známá z léčby pacientů s hemofilií A a výskytem inhibitorů faktoru VIII, selhává v 70−80 % případů. Navíc může být výskyt inhibitorů spojen s anafylaktickými reakcemi nebo vznikem nefrotického syndromu, což významně limituje zvládání onemocnění i samotnou ITI. Jelikož je tvorba inhibitorů častější komplikací léčby hemofilie A, jsou také rizikové faktory pro jejich tvorbu u hemofilie A daleko lépe popsány. Je proto důležité poznat rizikové faktory pro vznik inhibitorů u hemofilie B.
Američtí hematologové se zaměřili na rizika vzniku inhibitorů u hemofilie B daná zejména typem mutace v genu F9. Použili historická data z databází Centers for Disease Control pro hemofilii A a B (CHAMP a CHBMP) a porovnávali relativní rizika imunogenicity různých mutací v genech pro FVIII a FIX. Pokud jde o pacienty s hemofilií B, byla použita data od 249 pacientů z databáze CHBMP, u kterých byla popsána mutace v genu F9 a stav z hlediska vzniku inhibitorů. Tzv. missense bodové mutace byly nejčastěji zachycenými mutacemi, prevalence inhibitoru u této skupiny pacientů však byla velmi nízká, kolem 1 %. Naopak pacienti s nonsense mutací a velkými delecemi měli největší riziko rozvoje inhibitoru. Prevalence byla daleko výraznější u nonsense mutací, jež vedly ke zkrácení proteinu FIX v průběhu prvních 100 aminokyselin, a u velkých delecí (> 50 párů bází). Toto zjištění podporuje hypotézu, že syntéza jisté části polypeptidu FIX je nezbytná pro indukci centrální imunitní tolerance.
Autoři také analyzovali údaje 5 vlastních pacientů a popsali 4 nové typy mutací. Velmi zajímavé bylo srovnání dvou sourozenců. Oba chlapci měli v genu F9 stejnou mutaci, která způsobila vznik stop kodonu v pozici 75. To vedlo k tomu, že se > 80 % struktury proteinu FIX vůbec netvořilo. U obou chlapců došlo v průběhu léčby ke vzniku inhibitorů. U jednoho však ITI vedla k poklesu titru protilátek proti FIX a už 8 let nemá inhibitor, zatímco u druhého chlapce ITI nebyla účinná. Bylo zjištěno, že se bratři lišili v repertoáru MHC glykoproteinů II. třídy. Analýzou afinity MHC k peptidům odvozeným od FIX bylo zjištěno, že chlapec, který reagoval dobře na ITI, měl signifikantně vyšší afinitu (p = 0,0018).
V klinické praxi může znalost kauzální mutace a také znalost HLA alel u konkrétního pacienta představovat cenný údaj využitelný k identifikaci nejrizikovějších pacientů a k navržení nejvhodnějšího přístupu k jejich léčbě.
(eza)
Zdroj: Saini S. et al. Genetic determinants of immunogenicity to factor IX during the treatment of haemophilia B. Haemophilia 2015; 21 (2): 210−218. doi: 10.1111/hae.12553.
