V posledních 3–4 letech byly publikovány výsledky klinických studií fáze III hodnotících účinnost nových terapeutických režimů v léčbě relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu, díky čemuž došlo k rychlému nárůstu možností aktivní léčby u těchto pacientů. V těchto studiích však není plně zastoupena běžná populace pacientů, což může vést k rozdílným výsledkům léčby v podmínkách reálné klinické praxe. Údaje o efektivitě a bezpečnosti nových léčebných režimů v podmínkách reálné klinické praxe jsou přitom klíčové pro rozhodování o léčbě u neselektované populace pacientů.
Ixazomib představuje první perorální inhibitor proteasomu schválený k léčbě mnohočetného myelomu v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem po alespoň jedné linii předchozí terapie. Schválení tohoto režimu pro běžné klinické účely bylo umožněno díky výsledkům klinické studie fáze III TOURMALINE-MM1, která hodnotila kombinaci lenalidomidu a dexamethasonu s ixazomibem a kombinaci těchto dvou léků s placebem.
Ve studii bylo prokázáno signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění (PFS) při kombinaci s ixazomibem v porovnání s placebem (medián 20,6 vs. 14,7 měsíce; poměr rizik [HR] 0,74; p = 0,01) a vyšší míra odpovědi na léčbu s limitovanou přídatnou toxicitou. Ixazomib byl v Evropské unii schválen v rámci trojkombinační terapie teprve v listopadu 2016, a proto stále chyběla data o účinnosti a bezpečnosti tohoto režimu v podmínkách reálné klinické praxe. Cílem níže prezentované studie tak bylo doplnění mezery v poznatcích k léčbě u běžné populace pacientů.
Do multicentrické mezinárodní retrospektivní observační studie byli zařazeni pacienti s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem v Česku, Velké Británii a Řecku v rámci programu časného přístupu k ixazomibu. Nemocní podstoupili léčbu ve 12 klinických centrech v období od prosince 2015 do října 2017. Do studie byli zahrnuti dospělí s 1–3 cykly předchozí terapie v souladu se vstupními kritérii studie TOURMALINE-MM1 a schválenými indikačními kritérii Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA).
Mezi cíle studie patřilo zhodnocení efektivity léčby pomocí několika parametrů u celkové populace pacientů a u podskupin podle počtu předchozích cyklů léčby (1 vs. >1). V rámci studie také byla hodnocena bezpečnost a toxicita léčebného režimu.
Cyklus léčby spočíval v podávání ixazomibu v dávce 4 mg (v den 1, 8 a 15), lenalidomidu v dávce 25 mg (v den 1–21) a dexamethasonu v dávce 40 mg (v den 1, 8, 15 a 22). Léčebný cyklus trval 28 dní a byl opakován do progrese onemocnění, vzniku nepřijatelné toxicity nebo rozhodnutí o ukončení léčby provedené lékařem či pacientem.
Do studie bylo zahrnuto celkem 155 pacientů, kteří podstoupili alespoň 1 léčebný cyklus (75 v Česku, 58 ve Velké Británii a 22 v Řecku). Medián věku při zahájení léčby činil 68,1 roku, u 17 % pacientů bylo zaznamenáno skóre ECOG ≥ 2. Medián doby sledování byl 15,9 měsíce (0,6–37,8), medián doby expozice ixazomibu 9,6 měsíce (0,6–29,8). Medián počtu předchozích linií léčby byl 1, většina pacientů podstoupila 1–3 linie předchozí léčby (94 %). Většina pacientů, a to konkrétně 97 %, podstoupila předchozí léčbu inhibitorem proteasomu, nejčastěji pak bortezomibem (91 %). Celkem 47 % pacientů podstoupilo předchozí léčbu thalidomidem a 17 % lenalidomidem.
Data pro hodnocení nejlepší léčebné odpovědi byla dostupná u 141 pacientů. Celková míra odpovědi (ORR) byla zaznamenána u 73,8 % pacientů, z toho u 35 % bylo dosaženo velmi dobré parciální odpovědi nebo ještě lepší odpovědi, u 16 % pak kompletní odpovědi na léčbu. V rámci jednoduché regresní analýzy hodnotící asociaci ORR s různými faktory byla pozorována signifikantně větší pravděpodobnost dosažení parciální a lepší odpovědi u pacientů se skóre ECOG 0–1, expozicí ixazomibu ≥ 6 měsíců, ≤ 2 předchozími liniemi léčby a delší dobou do prvního relapsu při předchozí linii léčby.
Medián PFS činil 27,6 měsíce (95% interval spolehlivosti [CI] 15,2–29,8), v rámci analýzy podskupin to bylo 27,6 měsíce u pacientů s 1 linií předchozí léčby a 19,9 měsíce s > 1 linií předchozí léčby. V jednorozměrné regresní analýze podle Coxova modelu hodnotící asociaci PFS s různými faktory byla pozorována signifikantní spojitost s nižším rizikem progrese nebo úmrtí při skóre ECOG 0–1 a delší době do prvního relapsu na předchozí léčbě. Terapie trvající ≥ 6 měsíců byla asociovaná s delší dobou PFS (HR 0,06).
Nežádoucí příhody byly důvodem pro ukončení terapie u 19 pacientů, toxicita léčby u 10 pacientů. Nejčastějším důvodem byla infekce, a to u 13 pacientů. Celkem 14 pacientů (9 %) ukončilo terapii kvůli nežádoucím příhodám/toxicitě léčby, aniž by došlo k progresi onemocnění. U 35,3 % pacientů byla pozorována periferní neuropatie, přičemž většinou se jednalo o případy mírné či středně těžké neuropatie stupně 1–2, u 3 % pacientů pak byla pozorována závažnější neuropatie stupně 3–4.
Výsledky studie provedené u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem v podmínkách reálné klinické praxe podporují předchozí zjištění o účinnosti a bezpečnosti terapie ixazomibem/lenalidomidem/dexamethasonem, jež vyplynula z klinické studie fáze III TOURMALINE-MM1.
(holi)
Zdroj: Terpos E., Ramasamy K., Maouche N. et al. Real-world effectiveness and safety of ixazomib-lenalidomide-dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Ann Hematol 2020; 99 (5): 1049–1061, doi: 10.1007/s00277-020-03981-z.
