MUDr. Jan Soukup
Hematologická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha
V první části byla zmapována optimální léčebná strategie pro mnohočetný myelom. Zde je ovšem třeba dodat, že v mnoha zemích Evropy i světa budou reálné možnosti dané úhradami konkrétních léků podstatně odlišné. Nicméně pokud bychom odhlédli od překážek tohoto typu, pro 1. linii jsou optimální následné strategie: karfilzomib + lenalidomid + dexamethason (KRD), karfilzomib + cyklofosfamid + dexamethason (KCD), bortezomib + lenalidomid + dexamethason (VRD), event. + daratumumab (Dara-VRD), daratumumab + týdně karfilzomib + lenalidomid + dexamethason (Dara-wKRD). Optimálně by 1. léčebná linie měla být zakončená autologní transplantací krvetvorných buněk (ASCT), následovanou udržovací terapií (maintenance) lenalidomidem, popřípadě i karfilzomibem.
Volba optimální 1. léčebné linie byla na EHA 2021 diskutována opakovaně, a ačkoliv se představy o ní ne vždy shodovaly, obecně je zde zřetelná čím dál častější tendence používat vysoce účinné léky již v 1. linii, zatímco ještě před pár lety bylo standardem šetřit si tyto látky (daratumumab, karfilzomib, lenalidomid...) spíše do linií pozdějších. Této léčebné strategii nahrává i fakt, že 15–35 % pacientů je „ztraceno“ v každé léčebné linii a při „šetření“ vysoce účinných molekul do pozdějších linií se snadno může stát, že v mnoha případech nedostanou šanci ukázat svoji účinnost.
Moderní kombinace postavené proti „osvědčeným“ kombinacím založeným na bortezomibu opakovaně prezentují lepší výsledky (doloženo v parametrech OS, PFS i MRD), daní je ovšem v takovém případě nemožnost či omezená možnost tyto léky použít v pozdějších léčebných liniích. Právě pro tyto linie byly jako standard prezentovány kombinace: KRD, Dara-RD, IxaRD (ixazomib + lenalidomid + dexamethason), Elo-RD (elotuzumab + lenalidomid + dexamethason), Dara-KD, Isa-KD (isatuximab + karfilzomib + dexamethason). Z prezentovaných výsledků lze obecně vyvodit, že čím více léků (ve smysluplných kombinacích), tím lepší výsledky, pokud jako kritérium použijeme dosažení MRD negativity a prodloužení OS a PFS.
Výzvou pro 2. a další léčebné linie je fakt, že látky jako lenalidomid a daratumumab se čím dál častěji používají v 1. linii a následující linie se bez nich musejí obejít. Pro významně předléčené pacienty (zejména lenalidomidem a anti-CD38 monoklonální protilátkou) se jako zajímavé léky jeví selinexor a venetoklax, případně kombinace K-PomDex (karfilzomib, pomalidomid, dexamethason). Pro velmi těžce předléčené pacienty se jako optimální volba jeví CAR-T buňky, případně bispecifické protilátky, problémem je ovšem zatím ne zcela jasná délka trvání léčebné odpovědi, vysoká cena a toxicita této terapie.
V části věnované imunoterapii mnohočetného myelomu nejprve byly shrnuty poznatky k imunitní dysfunkci u této choroby. U mnohočetného myelomu byl prokázán defekt NK buněk, TH1 a TH17 lymfocytů, kdy je za pomoci makrofágů a regulačních T buněk (Treg) navozeno v kostní dřeni prostředí, které „toleruje“ myelomové buňky, přičemž při přechodu MGUS do mnohočetného myelomu prokazatelně klesá počet CD8+ T lymfocytů a transkripčních faktorů (např. TCF-1), u opakovaně relabujících či refrakterních pacientů (RRMM) lze také prokázat nefunkčnost mikroprostředí kostní dřeně.
Některé léky používané v léčbě mnohočetného myelomu mají potenciál tyto nepříznivé faktory ovlivnit, např. daratumumab zvyšuje proliferaci CD8+ T lymfocytů, aktivuje komplement, makrofágy a NK buňky. V případě CAR-T buněk je pravděpodobné, že pacienti s vysokým počtem naivních a paměťových T lymfocytů mají vysokou expanzi CAR-T buněk a také výbornou klinickou odpověď, zatímco u nemocných s „vyčerpanými“ T lymfocyty není expanze ani klinická odpověď dostatečná. Cílem léčebných linií by tedy mělo být nezničit i imunitu pacienta.
Zdá se však, že imunoterapie používaná v léčbě mnohočetného myelomu (imunomodulační látky, monoklonální protilátky, CAR-T buňky...) má alespoň v některých případech potenciál překonat imunitní dysfunkci a dlouhodobě zlepšit kontrolu nad chorobou, nicméně musí být použita dostatečně brzy. Zde bylo představeno několik slibných molekul zaměřených proti BCMA (B-cell maturation antigen – antigen exprimovaný na povrchu plazmablastů a diferencovaných plazmatických buněk, regulující proliferaci a přežití B buněk a maturaci do plazmatických buněk): idekabtagen vikleucel, ciltakabtagen autoleucel, teklistamab. Výše uvedené látky byly testovány ve studiích fáze I či II (u těžce předléčených pacientů) se slibnými výsledky a akceptovatelnou toxicitou.
Vysoce rizikový mnohočetný myelom (high-risk disease) je definován kombinací molekulárních a klinických znaků. Molekulární znaky definující rizikovou chorobu jsou translokace 14. chromosomu, del (1q), del (17p), gain (1q)..., s kumulací poruch navíc narůstá nestabilita genomu a riziko dalších mutací. Klinicky se vysoce rizikový MM projevuje časnými relapsy nebo refrakterností vůči léčbě, z klinických nálezů jsou pro vysoce rizikovou chorobu typické vysoká nádorová nálož v kostní dřeni, extramedulární projevy choroby, cirkulující plazmatické buňky nebo přímo progrese do plazmatické leukémie, vysoký počet a velikost lézí. Zdá se, že vhodnější by bylo dělení: ultra-high risk, intermediate risk, standard risk. Molekulární rizikovost se také často mění v čase, vhodné je tedy testovat genetické mutace při každém relapsu. Testování by měla usnadnit metoda profilování genové exprese (GEP).
Pro vysoce rizikový mnohočetný myelom není t.č. stanovena specifická léčba. U transplantovatelných pacientů se doporučuje vybírat z následujících cyklů: VRD, Dara-VTD, (Dara/Isa)-KRD, s následující udržovací terapií ixazomibem nebo karfilzomibem + lenalidomidem. U pacientů, které nelze vést k ASCT jsou doporučeny tyto cykly: Dara-VMP, Dara-RD, VRD. Nejlepším markerem pro posouzení léčebné odpovědi i u vysoce rizikových pacientů je MRD, otázkou ovšem zůstává, zda je přínosné měnit strategii léčby i v případě, kdy nedosáhneme MRD negativity.
V další části byly prezentovány novinky ze základního výzkumu, jež shrnujeme telegraficky: Bialelická ztráta TP53 nebo BCMA často vede k rezistenci vůči terapii. Důležitou roli v buněčné homeostáze hraje SET2 – nově objevená histon-methyltransferáza, často nadměrně exprimovaná u t(4,14); jejím slibným inhibitorem se jeví být molekula EPZ-719. Regulace IL-15 vázaného v membráně zvyšuje účinnost CAR-T BCMA léčby. Stratifikaci rizikovosti choroby by mohl zlepšit nový nezávislý rizikový faktor – mutational signatures u APOBEC (cyklin-deamináza), který koreluje s vysokou hladinou prozánětlivých cytokinů. Mitochondriální DNA u buněk mnohočetného myelomu produkuje prozánětlivé prostředí, které se podílí na dalším rozvoji choroby.
Část věnovaná novým léčebným strategiím u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu představila udržovací terapii daratumumabem po 1. linii (Dara)-VTD + ASCT. Daratumumab podávaný 1× za 8 týdnů až do progrese onemocnění signifikantně zlepšil dobu přežití bez progrese onemocnění (PFS) u pacientů nepředléčených tímto léčivem.
U vysoce rizikových pacientů byla testována velmi agresivní 1. linie léčby: Dara-CVRD (daratumumab + cyklofosfamid + bortezomib + lenalidomid + dexamethason) následovaná ASCT (HD-Mel 200 mg/m2), konsolidací Dara-VRD, následně konsolidací Dara-VR a udržovací terapií Dara-R. Po indukční léčbě dosáhlo 41 % pacientů MRD negativity, 100–120 dní po ASCT bylo MRD-negativních dokonce 63 % pacientů. Léčba byla dobře tolerovaná a přináší zajímavou perspektivu pro vysoce rizikové nemocné.
Jinou léčebnou variantou pro vysoce rizikové pacienty je pravděpodobně i cyklus KRD + ASCT, který obstál proti cyklům KCD + ASCT nebo KRD. U vysoce rizikových pacientů by měla fungovat i nově představená 1. léčebná linie Isa-KRD, která byla dobře snášena a dosáhla vynikajících výsledků (> 90 % VGPR, 46 % CR/sCR). U této kombinace byla vyslovena myšlenka, že kombinace 4 léků (kvadruplet) by měla být standardem léčby již v 1. linii.
Stran udržovací terapie byla představena rovněž varianta maintenance ixazomibem, zároveň byla MRD negativita prezentována jako cíl udržovací terapie u MRD-pozitivních pacientů.
V další části byly prezentovány nové terapeutické přístupy u mnohočetného myelomu. Cirkulující nádorové buňky (CTC) jsou pravděpodobně novým dobrým markerem a jejich množství novým dobrým prognostickým faktorem, jejich množství v periferní krvi ale příliš nekoreluje s množstvím plazmatických buněk v kostní dřeni. Opět se potvrdila vyšší účinnost tripletů, kdy cyklus Isa-PomDex vyšel jako jasný vítěz ze souboje s cyklem PomDex. Iberdomid je nový lék pro předléčené pacienty (RRMM) – jedná se o modulátor CRBN E3 ligázy, který má synergický efekt s anti-CD38 monoklonálními protilátkami a proteasomovými inhibitory. Další slibnou molekulou je selinexor, selektivní inhibitor jaderného exportu, vykazující synergickou aktivitu s proteasomovými inhibitory, zejména karfilzomibem.
V rámci terapie CAR-T buňkami u RRMM byly na EHA 2021 představeny nové slibné léky, konkrétně ciltakabtagen autoleucel (BCMA-directed CAR-T cell therapy), talquetamab (GPRC5D x CD3 bispecifická protilátka), elranatamab (BCMA x CD3 bispecifická protilátka), teklistamab (BCMA x CD3 bispecifická protilátka) a plně humanizované BCMA cílící CAR-T buňky. Všechny prezentované látky vykazují vysokou účinnost i u těžce předléčených pacientů a únosnou toxicitu – i nejvíce obávaný nežádoucí vedlejší efekt, tedy syndrom uvolnění cytokinů (CRS), byl většinou dobře zvládnutelný.
Guidelines EHA-ESMO doporučují jako léčbu 1. linie u netransplantovatelných pacientů následující cykly: Dara-RD, Dara-VMP, VMP. V případě nemožnosti použití daratumumabu potom tyto cykly: VMP, RD. U transplantovatelných pacientů jsou doporučeny následující cykly: VRD, Dara-VTD. Po nich následuje ASCT + HD-Mel 200 mg/m2. Indukčních cyklů by mělo být 4–6. Pokud byl jako předtransplantační cyklus použit CVD, lze po ASCT podat 2 cykly VRD a následně jako udržovací terapie přichází v úvahu lenalidomid, u vysoce rizikových pacientů bortezomib, případně ixazomib (který ale není schválen pro toto použití). U vysoce rizikových pacientů by měla být standardem tandemová ASCT.
Pro RRMM přichází v úvahu řada molekul, jejich konkrétní výběr by měl být dán zejména volnou 1. linie. U pacientů léčených v 1 linii cyklem založeným na bortezomibu by 2. linie měla obsahovat lenalidomid. Pro pacienty, jejichž 1. léčebná linie neobsahovala lenalidomid, lze vybrat z následujících cyklů: KRD, Dara-RD, Elo-RD, Ixa-RD. Pro pacienty předléčené lenalidomidem přicházejí v úvahu např. tyto cykly: Pom-VD, Dara-KD, Isa-KD, Dara-VD.
Opětovné použití ASCT lze zvážit u pacientů, jejichž předchozí léčebná linie zakončená ASCT (+ udržovací terapií lenalidomidem) dosáhla trvání remise > 36 měsíců.
U pacientů s t(11,14) se jako vhodná terapie nabízí venetoklax v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem.
V poslední části byla diskutována minimální reziduální nemoc (MRD) a její význam potenciálně rozhodujícího faktoru pro řízení léčby. Shoda panuje na významu MRD jakožto nejlepšího parametru pro monitorování, pravděpodobně se jedná také o lepší endpoint než PFS. Otazné ovšem je, zda léčit i MRD relaps, mj. protože není jasně stanoveno, kdy přesně MRD testovat a není určena jedna metoda měření coby standard.
