Přibližně u 1−2 % pacientů s NSCLC se vyskytují aberace v genu ROS1, který kóduje receptorovou tyrosinkinázu (TK). Cílená léčba krizotinibem, který se u těchto pacientů doporučuje jako 1. linie terapie, vede k odpovědi u 65−72 % pacientů a předpokládaný medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) dosahuje 19 měsíců. U většiny léčených pacientů nicméně časem dochází ke vzniku rezistence a progresi onemocnění. Rezistence vzniká obvykle buď mutací genu ROS1, nebo progresí v CNS (u 30−50 % pacientů), protože krizotinib špatně prostupuje hematoencefalickou bariérou.
ROS1-pozitivní pacienti po progresi na krizotinibu mají velmi omezené terapeutické možnosti; obvykle se přistupuje k chemoterapii nebo radioterapii. V klinických studiích se momentálně testuje několik potenciálních kandidátů pro cílenou léčbu. Lorlatinib je perorální makrocyklický inhibitor TK, který selektivně cílí na kinázy ALK a ROS1. Molekula léčiva byla pomocí strukturního designu navržena tak, aby byla schopna prostoupit hematoencefalickou bariérou. Při podání pacientům s ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC, z nichž většina již byla léčena krizotinibem, vykázal lorlatinib v níže prezentované studii protinádorovou aktivitu.
Klinické studie fáze I/II se mezi lednem 2014 a říjnem 2016 zúčastnilo 69 pacientů s cytologicky či histologicky potvrzeným ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC: 21 jich dosud nebylo léčeno inhibitorem TK, 40 podstoupilo předchozí léčbu krizotinibem a 8 se již léčilo nejméně jedním jiným inhibitorem TK.
Pacientům byl podáván lorlatinib v dávce 100 mg 1× denně ve 21denních cyklech až do progrese onemocnění, neakceptovatelné toxicity nebo úmrtí. Primárním cílem hodnocení byla míra celkové odpovědi na léčbu a intrakraniální odpověď u nemocných s metastázami v CNS.
Medián doby sledování činil 21,1 měsíce. Objektivní odpovědi na léčbu dosáhlo 13 nemocných (62 %; 95% interval spolehlivosti [CI] 38−82 %) ze skupiny dosud neléčených a 14 (35 %; 95% CI 21−52 %) po předchozí léčbě krizotinibem. Intrakraniální odpovědi bylo dosaženo u 7 z 11 (64 %; 95% CI 31−89 %) dosud neléčených a u 12 ze 24 (50 %; 95% CI 29−71 %) pacientů po léčbě krizotinibem.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími příhodami stupně 3−4 byly zvýšená hladina triglyceridů v krvi (u 13 pacientů) a hypercholesterolémie (10 nemocných). Závažné nežádoucí příhody se vyskytly u 5 pacientů, nebylo hlášeno žádné úmrtí ve spojení s léčbou.
Lorlatinib vykázal klinickou účinnost u pacientů s pokročilým ROS1-pozitivním NSCLC, a to i u těch s metastázami v CNS. Pro pacienty refrakterní k léčbě krizotinibem tak představuje nadějnou další linii léčby.
(este)
Zdroje:
1. Shaw A. T., Solomon B. J., Chiari R. et al. Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1−2 trial. Lancet Oncol 2019; 20 (12): 1691–1701, doi: 10.1016/S1470-2045(19)30655-2.
2. Duruisseaux M. Lorlatinib: a new treatment option for ROS1-positive lung cancer. Lancet Oncol 2019; 20 (12): 1622–1623, doi: 10.1016/S1470-2045(19)30716-8.
