Významné snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u vysoce rizikových pacientů s diabetem mellitem (DM) 2. typu po podávání antidiabetika empagliflozinu, které prokázala mezinárodní studie EMPA-REG OUTCOME, není možné vysvětlit pouze jeho vlivem na hladinu glukózy v krvi.
Jak již bylo prokázáno u jiných antidiabetik, ani výrazné snížení glykemie nevede tak rychle a k tak významnému snížení kardiovaskulárního (KV) rizika, jaké bylo pozorováno u pacientů, kterým byl v rámci dlouhodobé studie podáván empagliflozin. Ten je vůbec prvním antidiabetikem, jež signifikantně snižuje KV riziko. Patří mezi inhibitory SGLT2 (glifloziny), jež jsou poměrně novou skupinou léčiv. Tyto selektivní inhibitory kotransportéru pro sodík a glukózu snižují hladinu glukózy v krvi nezávisle na sekreci inzulinu navozením arteficiální glykosurie, která vzniká v důsledku snížení reabsorpce glukózy v ledvinách.
Během studie EMPA-REG OUTCOME bylo celkem 7020 pacientům s DM 2. typu a vysokým KV rizikem podáváno buď placebo (n = 2333), nebo empagliflozin v dávce 10 mg/den (n = 2345) či 25 mg/den (n = 2342). Průměrná doba léčby činila 2,6 roku, průměrná doba sledování pacientů 3,1 roku. Empagliflozin významně snižoval riziko smrti z kardiovaskulárních příčin (o 38 %), smrti z jakékoli příčiny (o 32 %) a riziko hospitalizace z důvodu srdečního selhání (o 35 %). Jeho přínos se začal významně projevovat již po třech měsících od začátku léčby. Mezi účinky obou podávaných dávek nebyl rozdíl.
Dle autorů studie EMPA-REG OUTCOME a spoluautorů článku uveřejněného letos v časopisu Diabetes & Vascular Disease Research se na snižování kardiovaskulárního rizika podílí celý komplex účinků inhibitorů SGLT2 (SGLT2i). Podávání těchto látek v sobě nese jen nízké riziko vzniku hypoglykemie. Aktivace sympatiku během počínající hypoglykemie vede k fyziologickému poklesu glomerulární filtrace, čímž se sníží také účinek SGLT2i. Zároveň se kompenzačně zvyšuje glukoneogeneze v játrech. Vzhledem k tomu, že SGLT2i rovněž upravují postprandiální hladinu glukózy, vede jejich podávání celkově ke snížení výkyvů glykemie. Variabilita hladin glukózy je přitom některými autory spojována se zvýšením KV rizika. Podávání SGLT2i zvyšuje senzitivitu na inzulin, což se projeví zvýšeným vychytáváním glukózy na periferii, a snižuje hyperinzulinemii.
Řada studií prokázala, že SGLT2i mírně snižují systolický i diastolický tlak, a co je významné, děje se tak bez kompenzatorního zvýšení srdeční frekvence (ve studii EMPA-REG OUTCOME se ve skupinách s empagliflozinem snížil systolický tlak proti placebu asi o 4 mmHg, diastolický tlak byl snížen jen na začátku terapie). Mechanismus, kterým dochází ke snížení tlaku krve, není zcela jasný, pravděpodobně se na něm však podílí mírný diuretický účinek, pokles tělesné hmotnosti a zřejmě i ztráty sodíku. Přispívá k němu rovněž další účinek SGLT2i, kterým je snížení tuhosti arterií. K ostatním přínosům patří pokles tělesné hmotnosti s výraznou redukcí viscerálního tuku, snížení hladiny kyseliny močové, snížení proteinurie, redukce některých s diabetem spojených hemodynamických změn v ledvinách a dále protizánětlivý i antioxidační účinek. Podávání SGLT2i má však i potenciálně negativní vliv, a to na plazmatické lipidy. Dochází k mírnému nárůstu hladin HDL i LDL cholesterolu, na druhou stranu ovšem i k poklesu triglyceridů.
Empagliflozin snižuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu komplexním ovlivněním řady rizikových faktorů. Podobné účinky byly popsané jak po podání empagliflozinu, tak i dalších SGLT2i. Jak významný podíl mají jednotlivé složky účinku na výsledném snížení KV rizika a zda se jedná o class effect, je předmětem dalších studií.
(blu)
Zdroje:
1. Results of the EMPA-REG OUTCOME™ study. Thursday, 17 September 2015, 17 : 15−18 : 45, 51st EASD annual meeting, Stockholm 2015. Dostupné na EASD virtual meeting: http://www.easdvirtualmeeting.org/contentsessions/2030.
2. Inzucchi S. E. et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diab Vasc Dis Res 2015 Mar; 12 (2): 90−100.
