K terapii Crohnovy nemoci byl ustekinumab regulačními úřady schválen jako další možnost biologické léčby v roce 2016. Jde o plně humánní monoklonální protilátku typu IgG1, jejíž účinek spočívá v blokádě prozánětlivé dráhy interleukinů 12 a 23. Nedávným schválením jeho úhrady již v 1. linii biologické léčby byla rozšířena dostupnost ustekinumabu pro pacienty s Crohnovou nemocí u nás. Následující přehled shrnuje aktuální poznatky ohledně jeho efektivity, bezpečnosti a doporučeného dávkování.
Ustekinumab je lidská monoklonální protilátka, která se se sdílenou specificitou váže na protein p40, podjednotku lidských cytokinů interleukinů (IL) 12 a 23. Vazbou na p40 brání těmto cytokinům v navázání na povrchové receptory IL-12Rβ1, IL-12Rβ2 a IL-23Rβ1 exprimované na povrchu imunitních buněk. Důsledkem je snížení aktivity pomocných lymfocytů TH1 a TH17 a potlačení tvorby dalších prozánětlivých cytokinů.
Ustekinumab je indikovaný k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou nemocí, u kterých odpověď na konvenční terapii či na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) buď nebyla dostatečná, nebo odezněla, případně tito pacienti netolerovali konvenční léčbu nebo antagonistu TNF-α, respektive jsou u nich tyto terapie kontraindikované. Již dříve bylo schváleno jeho použití v léčbě středně těžké až těžké plakové psoriázy a aktivní psoriatické artritidy.
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu v léčbě Crohnovy choroby byla hodnocena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných multicentrických studiích u dospělých pacientů se středně až silně aktivní Crohnovou chorobou. UNITI-1 a UNITI-2 byly 8týdenní intravenózní indukční studie hodnotící celkem 1369 pacientů. Následná 44týdenní udržovací studie (IM-UNITI) zahrnovala pacienty, kteří ve studiích UNITI-1 a UNITI-2 v 8. týdnu po indukci ustekinumabem dosáhli klinické odpovědi definované jako snížení skóre CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) o ≥ 100 bodů.
V porovnání s placebem dosáhl ve všech těchto studiích významně vyšší podíl pacientů léčených ustekinumabem klinické odpovědi a remise nebo je udržel. Pacienti, kteří ve studii IM-UNITI dokončili 44. týden, byli způsobilí pokračovat v léčbě v prodloužení studie. Mezi pacienty, kteří do prodloužení vstoupili, byly klinická remise a odpověď obecně udržovány do 92. týdne u nemocných, u kterých původně selhala jak anti-TNF, tak i konvenční terapie.
V post hoc analýze pacientů léčených v udržovací fázi IM-UNITI bylo u 48,6 % při dávkování 90 mg s. c. 1× za 8 týdnů zjištěno snížení endoskopického indexu aktivity (SES-CD) ve 44. týdnu o > 3 body; slizničního zhojení bylo dosaženo u 21,6 % zařazených nemocných.
Nová analýza pacientů ze studie IM-UNITI, prezentovaná na konferenci Digestive Disease Week (DDW) 2018 ve Washingtonu, ukázala, že po celkem 96 týdnech léčby ustekinumabem dochází v porovnání s placebem u pacientů k významnému snížení incidence operací, hospitalizací a nutnosti zahájit podávání jiné biologické léčby.
Léčba ustekinumabem je podle výsledků klinických studií bezpečná. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl ve studii IM‑UNITI v porovnání s placebem dokonce nižší (9,9 vs. 15,0 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 5 %) v klinických hodnoceních s ustekinumabem byly nazofaryngitida a bolest hlavy. Většina z nich byla považována za mírné a nevyžadovala nutnost přerušení léčby. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem, který byl zaznamenán, byly závažné reakce z přecitlivělosti včetně anafylaxe.
Imunogenita ustekinumabu je nízká a detekce protilátek se v klinických hodnoceních pohybovala v rozmezí od 2,3 do 3,9 %.
Podle současných doporučení je u indikovaných pacientů léčba zahájena podáním indukční dávky ustekinumabu formou intravenózní infuze po dobu nejméně 1 hodiny. Dávka se určuje dle tělesné hmotnosti (cca 6 mg/kg; k dispozici jsou ampule obsahující 130 mg): u pacientů s hmotností ≤ 55 kg se podává intravenózní infuze v dávce 260 mg (2 ampule), při hmotnosti > 55 kg a ≤ 85 kg je doporučena dávka 390 mg (3 ampule) a pro nemocné s hmotností > 85 kg dávka 520 mg i. v. (4 ampule).
Následuje udržovací terapie, která spočívá v subkutánní aplikaci 90 mg ustekinumabu. K prvnímu s. c. podání musí dojít v 8. týdnu po intravenózní dávce. Poté se v závislosti na odpovědi doporučuje aplikace každých 12 nebo každých 8 týdnů.
U pacientů, u kterých není po 16 týdnech od zahájení terapie nebo po 16 týdnech od zvýšení frekvence podávání na 8týdenní interval pozorován žádný terapeutický přínos, je třeba zvážit ukončení této léčby.
Průběh Crohnovy nemoci významně negativně ovlivňuje kvalitu života nemocných. Výsledky publikovaných klinických studií ukazují signifikantní protizánětlivý efekt ustekinumabu a zlepšení kvality života pacientů se středně až vysoce aktivním onemocněním. Zařazení této terapie do spektra léčebných možností znamená pro řadu pacientů naději na zlepšení jejich často dlouhodobě neuspokojivého stavu.
(blu)
Zdroje:
1. Novotný A. Ustekinumab – indikace v terapii Crohnovy nemoci. Remedia 2018; 28 : 272–275.
2. Aktuální SPC přípravku Stelara. Dostupné na: www.sukl.cz/modules/medication/search.php.
3. Sandborn W. J., Sands B. E., Gasink C. et al. Sa1743 – Reduced rates of Crohn’s-related surgeries, hospitalizations, and alternate biologic initiation with ustekinumab in the IM-UNITI study through 2 years [DDW abstract]. Gastroenterology 2018; 154 (Suppl. 1): S377–S378, doi: 10.1016/S0016-5085(18)31567-1.
