Rozšíření možností léčby Crohnovy choroby (CD) o inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) představovalo milník v terapii střední až těžce aktivní CD. Nicméně stále existují nemocní, kteří na tuto léčbu nereagují (30–40 % pacientů), odpověď na léčbu ztratí (20–30 % pacientů) nebo léčbu netolerují z důvodu výrazných nežádoucích účinků (NÚ). Pro ně je nutné mít k dispozici další alternativní varianty léčby.
Ustekinumab (UST) je plně humánní IgG1κ monoklonální protilátka, která inhibuje podjednotku p40 prozánětlivých cytokinů interleukinu 12 a 23 (IL-12 a IL-23). Tato inhibice vede k útlumu aktivace zánětlivé kaskády a diferenciace zánětlivých T lymfocytů. Účinnost UST byla prokázána klinickými studiemi v indukční i udržovací léčbě pacientů s CD bez ohledu na předchozí expozici inhibitorům TNF-α.
Klinické hodnocení léčby UST u CD zahrnovalo hledání vhodné dávky ve studii fáze II (Crohn’s Evaluation of Response to Ustekinumab Anti-Interleukin-12/23 for Induction [CERTIFI]) a studie fáze III (A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ustekinumab Induction Therapy in Patients with Moderately to Severely Active Crohn’s Disease [UNITI]).
Studie trvala 36 týdnů a jednalo se o randomizovanou dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou klinickou studii fáze II. Hodnotila účinek a bezpečnost UST u CD v indukční i udržovací léčbě. Účastnili se jí pacienti se střední až těžce aktivní CD (s hodnotou Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] mezi 220 a 450), kteří byli v minulosti léčeni inhibitory TNF-α, ale na terapii nereagovali, odpověď ztratili nebo trpěli výraznými nežádoucími účinky.
V této studii byla v 6. týdnu klinická odpověď častější u pacientů léčených UST v dávce 6 mg/kg než u jedinců užívajících placebo, a to 39,7 vs. 23,5 % (Δ 16,2 %; 95% interval spolehlivosti [CI] 5,1–27,3 %; p = 0,005). Mezi pacienty, kteří měli dobrou odpověď na indukční léčbu, bylo následně ve 22. týdnu během udržovací léčby v remisi 41,7 % pacientů léčených 90 mg UST ve srovnání s 27,4 % pacientů užívajících placebo (Δ 14,3 %; 95% CI 2,0–27,1 %; p = 0,03). V indukční i udržovací fázi studie byl výskyt nežádoucích příhod srovnatelný mezi léčenou skupinou a skupinou užívající placebo.
K léčbě CD byl UST celosvětově povolen po zveřejnění studie UNITI v roce 2016. Ta sestávala ze dvou identických randomizovaných dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných indukčních studií – část UNITI-1 se týkala pacientů po selhání léčby inhibitory TNF-α a část UNITI-2 se zabývala pacienty po selhání terapie konvenčními léčivy. Na indukční studie navazovala ještě udržovací část studie IM-UNITI, do níž byli zahrnuti všichni pacienti, kteří v indukční části na UST reagovali.
Všichni účastníci studie měli diagnózu středně až těžce aktivní CD (index CDAI v rozmezí 220–450) po dobu více než 3 měsíců a současně u nich byly pozitivní objektivní známky zánětu (CRP > 3,0 mg/l; fekální kalprotektin > 250 mg/kg; ulcerace v ileu, kolonu nebo v obou).
V obou částech studie byla v týdnu 6 zaznamenána vyšší míra odpovědi na léčbu ve skupině léčené UST, nejvyšší míru odpovědi měli pacienti zařazení do UNITI-2, což ukazuje, že předchozí selhání inhibitorů TNF-α může negativně ovlivnit indukční léčbu UST.
Dosažení klinické remise po 8 týdnech léčby bylo rovněž častější ve skupinách léčených UST než ve skupinách užívajících placebo. V části UNITI-1 byla míra dosažení remise 7,3 % u placeba, 15,9 % pro UST v dávce 130 mg (p = 0,003) a 20,9 % u pacientů léčených UST v dávce 6 mg/kg (p < 0,001). V části UNITI-2 byla míra dosažení klinické remise 19,6 % v placebové skupině, 30,6 % pro UST 130 mg (p = 0,009) a 40,2 % u skupiny s UST 6 mg/kg (p < 0,001). Stejně jako u míry odpovědi na indukční léčbu byla i míra dosažení remise vyšší v UNITI-2.
Vyšší míry remise bylo dosaženo u pacientů léčených UST v dávce 90 mg s. c. každých 8, respektive 12 týdnů ve srovnání s placebem. Remise bez nutnosti podávat kortikosteroidy byla častější ve skupině léčené UST (29,8 % ve skupině s placebem vs. 42,6 % ve skupině léčené UST každých 12 týdnů vs. 46,9 % pacientů ve skupině užívající UST každých 8 týdnů; p = 0,04, resp. p = 0,004). Stejně tak trvalé snížení indexu CDAI a hodnot CRP a fekálního kalprotektinu bylo častější ve skupině s UST ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.
Nežádoucí příhody byly zaznamenány přibližně u 2/3 pacientů během UNITI-1, a to bez rozdílu mezi jednotlivými skupinami. Závažné nežádoucí příhody se objevily asi u 4,9–7,2 % pacientů. V UNITI-2 se nežádoucí příhody vyskytly cca u 50 % nemocných, závažné nežádoucí příhody pak u 2,9–5,8 %.
V týdnu 44 udržovací IM-UNITI byla alespoň 1 nežádoucí příhoda (NP) pozorována u 81,7 % pacientů s UST 90 mg každých 8 týdnů (u 9,9 % závažná NP), u 80,3 % s UST 90 mg každých 12 týdnů (u 12,1 % závažná NP) a u 83,5 % pacientů s placebem (u 15 % závažná NP). Závažné infekce se vyskytly u 13 pacientů, což reprezentuje 2,3 % ve skupině UST 90 mg každých 8 týdnů, 5,3 % ve skupině UST 90 mg každých 12 týdnů a 2,3 % ve skupině s placebem.
Nedávno byla zveřejněna rovněž analýza subpopulace pacientů s aktivní fistulou při vstupu do studií CERTIFI (10,8 %) a UNITI (15,5 %). Anamnézu perianální fistulující CD bez aktivní fistuly však mělo přibližně 40 % pacientů zahrnutých do obou studií.
V udržovací fázi studie CERTIFI došlo ke zlepšení fistulí u 47 % (9/19) pacientů ve skupině s UST a 30 % (6/20) ve skupině s placebem v týdnu 22. U probandů z IM-UNITI se fistuly zlepšily u 80 % nemocných ve skupinách léčených UST a u 45,5 % (5/11) ve skupině léčené placebem (p = 0,64). Bylo by proto vhodné ověřit účinnost UST u perianální fistulující CD samostatnou prospektivní studií.
Dá se předpokládat, že UST se stane důležitou terapeutickou možností u pacientů se středně až těžce aktivní CD. Počet nemocných se ztrátou odpovědi na inhibitory TNF-α se postupně zvyšuje, a proto bude cílená terapie 2. linie stále více potřebná k terapii těchto obtížně léčitelných pacientů.
Pozice UST v terapeutickém algoritmu CD přesto zatím není jasná, protože byl dosud studován hlavně po selhání konvenční terapie a terapie inhibitory TNF-α, a neví se tedy, jestli by měl jako lék 1. linie lepší výsledky než dosud užívaná léčiva. Stejně tak je nutné zhodnotit účinnost UST v porovnání s dalšími kandidáty na léčiva 2. volby, jako jsou např. antiintegrinové protilátky. V souvislosti s vývojem nových molekul se navíc jeho pozice může ještě měnit.
Inhibice IL-12 a IL-23 je efektivní i v léčbě Crohnovy choroby. Z výsledků provedených studií vyplývá, že ustekinumab je bezpečný a efektivní v rámci indukční i udržovací léčby, a to bez ohledu na předchozí léčbu inhibitory TNF-α.
(epa)
Zdroj: Kotze P. G., Ma C., Almutairdi A., Panaccione R. Clinical utility of ustekinumab in Crohn’s disease. J Inflamm Res 2018 Feb 8; 11: 35–47, doi: 10.2147/JIR.S157358.
