Cytokiny hrají důležitou roli v imunopatogenezi IBD, včetně Crohnovy choroby (CD) a ulcerózní kolitidy, u kterých řídí a regulují mnohé aspekty zánětu. Nerovnováha mezi prozánětlivými a protizánětlivými cytokiny, která tato onemocnění provází, vede k jejich progresi a dalšímu poškození tkáně a omezuje možnost potlačení zánětu.
Výsledky řady studií dokládají význam IL-12 a IL-23 v patogenezi CD. U pacientů s CD byla pozorována zvýšená produkce IL-12 v žaludeční sliznici, v mononukleárních buňkách lamina propria a v makrofázích. Zvýšené koncentrace IL-23 byly nalezeny v tlustém střevě a myeloidních dendritických buňkách z mezenterických lymfatických uzlin, a navíc byla zjištěna i zvýšená exprese receptoru pro IL-23 v lamina propria u pacientů s CD. Společným rysem těchto dvou prozánětlivých cytokinů z rodiny IL-12 je přítomnost podjednotky p40 a schopnost aktivovat signální dráhu JAK/STAT, což vede k ovlivnění exprese mnoha genů.
Lidské monoklonální protilátky cílené proti p40 podjednotce IL-12/IL-23 (např. ustekinumab) jsou proto intenzivně testovány v preklinických a klinických studiích zaměřených na léčbu střevních zánětů. V randomizované studii fáze III byla při podávání ustekinumabu pozorována významná klinická odpověď a remise onemocnění u středně těžké až těžké formy CD, a to u pacientů refrakterních k předchozí terapii antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (anti-TNF-α).
V současnosti jsou klíčovými léčivy využívanými v cílené terapii IBD anti-TNF-α a anti-integrin-α4β7 monoklonální protilátky. Klinický efekt užívání nových léčiv cílených na cytokiny nebo cytokinové signální dráhy byl dosud prokázán pouze u některých podskupin pacientů s IBD. Předpokládá se, že k optimalizaci odpovědi na terapii a k remisi onemocnění může být zapotřebí více cytokinových inhibitorů, které současně blokují několik cytokinů nebo jejich signálních drah (např. JAK/STAT). Spolu s personalizovaným přístupem mohou mít nová léčiva cílená na IL-12/IL-23 p40 nebo SMAD7 a protizánětlivé cytokiny IL-35 a IL-37 potenciál v rámci terapie pacientů s IBD.
(pbl)
Zdroj: Guan Q., Zhang J. Recent advances: the imbalance of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Mediators Inflamm 2017; 4810258, doi: 10.1155/2017/4810258.
