Crohnova choroba (CD) je chronické imunitně zprostředkované zánětlivé onemocnění gastrointestinálního traktu, na kterém se z velké části podílejí genetické a environmentální faktory. V léčbě CD se od roku 1997 používá i tzv. cílená (biologická) terapie, tedy léčba monoklonálními protilátkami proti tumor nekrotizujícímu faktoru α (TNF-α). Bohužel část nemocných léčených anti-TNF protilátkami na tuto léčbu neodpovídá nebo odpověď po čase ztratí. Bylo by proto velkou výhodou, kdyby po selhání inhibitorů TNF-α bylo možné v léčbě CD použít jiný biologický lék, který by působil jiným mechanismem – takovou látkou by mohl být ustekinumab.
Ustekinumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG1κ, která se váže k podjednotce p40 společné pro interleukiny (IL) 12 a 23. IL-12 a IL-23 ovlivňují diferenciaci naivních CD4+ T lymfocytů, což v případě dysregulace může vést k chronickému zánětu a autoimunitním onemocněním. Ustekinumab se podává podkožně nebo intravenózně a je efektivní u psoriázy, psoriatické artritidy a středně závažné až závažné CD.
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla zkoumána v několika studiích fáze III. První z nich byla multicentrická dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie UNITI-1 věnující se pacientům se středně závažnou až závažnou CD, u kterých došlo k selhání léčby inhibitory TNF-α nebo intoleranci této léčby. Zahrnuto bylo 769 pacientů, kteří byli randomizováni k dávce 130 mg ustekinumabu i. v., 6 mg/kg ustekinumabu i. v. nebo placebu. Primárním cílem byla klinická odpověď v týdnu 6. Pacientům (n = 642) se středně závažnou až závažnou CD bez předchozí zkušenosti s léčbou anti-TNF-α se ve stejném designu věnovala studie UNITI-2.
V obou studiích byl ustekinumab dobře tolerován a u zahrnutých pacientů efektivně navozoval klinickou odpověď a remisi. Výsledky obou studií navíc prokázaly, že sérové koncentrace ustekinumabu jsou úměrné dávce a podobné u pacientů s předchozí léčbou inhibitory TNF-α i bez ní. Sérové koncentrace ustekinumabu byly pozitivně asociovány s remisí v týdnu 8 a negativně korelovaly s hladinou CRP.
Udržovací léčby CD ustekinumabem se týká probíhající studie IM-UNITI. Jedná se o otevřenou studii, jež sleduje pacienty, kteří odpověděli na léčbu ustekinumabem ve studiích UNITI-1 a UNITI-2. Zahrnuto bylo 1282 pacientů, kteří dostávají 90 mg ustekinumabu s. c. každých 8 týdnů, každých 12 týdnů nebo placebo. Primárním cílem je klinická remise po 44 týdnech léčby a předběžné výsledky prokázaly superioritu ustekinumabu (1× za 8 týdnů) oproti placebu (p = 0,005).
Biologické látky cílící na IL-12/23 mohou mít v léčbě refrakterní CD své místo. Ustekinumab je slibná plně humánní monoklonální protilátka s dobrým bezpečnostním profilem, která se hodí k léčbě středně závažné až závažné CD. Zvláště vhodný je u pacientů, kteří byli dříve léčeni anti-TNF-α preparáty.
Závěrem lze tedy říci, že pacientům, u kterých selže terapie inhibitory TNF-α kvůli farmakodynamice, by měla být nabízena léčba biologickými látkami s jiným mechanismem. Nemocné, u kterých dojde k selhání léčby inhibitory TNF-α z důvodů farmakokinetických či imunitních, je možné léčit preparáty ze stejné skupiny léčiv.
(epa)
Zdroje:
1. Simon E. G., Ghosh S., Iacucci M., Moran G. W. Ustekinumab for the treatment of Crohn’s disease: can it find its niche? Ther Adv Gastroenterol 2016; 9 (1): 26–36, doi: 10.1177/1756283X15618130.
2. Engel T., Kopylov U. Ustekinumab in Crohn’s disease: evidence to date and place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2016; 7 (4): 208–214, doi: 10.1177/2040622316653306.
3. Záznam o klinické studii NCT01369355. Dostupné na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01369355
