Do zánětlivé reakce je u pacientů s CD zapojená vrozená i adaptivní složka imunitního systému s tím, že adaptivní složka převládá. Dvě hlavní molekuly zapojené do této imunitní reakce jsou IL-12 a IL-23. IL-12 je produkován fagocytujícími buňkami a stimuluje diferenciaci T buněk na TH1, čímž posiluje buněčně zprostředkovanou imunitní reakci. IL-23 stimuluje tvorbu specifických TH17 buněk. IL-12/23 jsou heterodimery: IL-12 se skládá z proteinové podjednotky p40 a p35, IL-23 je tvořen podjednotkou p40 a p19. Specifický inhibitor p40 podjednotky má tedy potenciál inhibovat signální dráhy zprostředkované IL-12 a zároveň také dráhy s účastí IL-23.
Ustekinumab je monoklonální plně humanizovaná IgG1κ protilátka proti p40, která byla schválena pro léčbu pacientů se střední až těžkou formou CD netolerujících klasickou imunosupresi nebo léčbu pomocí antagonistů tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Farmakokinetika a metabolismus ustekinumabu jsou podobné subkutánně nebo intravenózně podávaným endogenním IgG1 protilátkám s poločasem eliminace cca 3 týdny.
Dávkování závisí na hmotnosti pacienta, doporučované dávky v indukční fázi léčby činí 260 mg i. v. při hmotnosti pod 55 kg, 390 mg i. v. při hmotnosti 55–85 kg a 520 mg i. v. při hmotnosti vyšší než 85 kg. V udržovací fázi se aplikuje subkutánně 90 mg každých 8 nebo 12 týdnů.
Účinnost a farmakokinetika subkutánně podávaného ustekinumabu byly analyzovány ve studiích PHOENIX1/2. Tyto multicentrické randomizované dvojitě zaslepené klinické testy fáze III vedly ke schválení ustekinumabu pro léčbu pacientů se střední a těžkou formou psoriázy, studie PSUMMIT1/2 prokázaly účinnost rovněž u pacientů trpících psoriatickou artritidou.
Účinnost ustekinumabu v indukční léčbě CD byla testována v několika randomizovaných dvojitě zaslepených studiích fáze IIb (studie CERTIFI) a fáze III (UNITI-1 a UNITI-2). Pacienti s pozitivní odpovědí na indukční léčbu ve studiích UNITI-1/2 byli následně zařazeni do studie IM-UNITI, hodnotící efektivitu udržovací léčby. Ve všech studiích byla prokázána statisticky signifikantní větší účinnost ustekinumabu ve srovnání s placebem. Koncovým bodem byla v těchto studiích klinická odpověď hodnocená pomocí tzv. indexu aktivity CD (CDAI). Tvorba protilátek proti ustekinumabu byla pozorována u 0,2 % pacientů ve studii UNITI-1/2, resp. 2,3 % pacientů zařazených do studie IM-UNITI.
Kromě inhibitorů p40, cílených zároveň na IL-12 a IL-23, jsou v současnosti ve fázi klinického testování také specifické inhibitory p19. Jejich podáváním jsou inhibovány dráhy zprostředkované IL-23, ale IL-12 (který p19 podjednotku neobsahuje) zůstává funkční. Tyto specifické inhibitory IL-23 jsou pro pacienty bezpečnější vzhledem k tomu, že zachováním funkce IL-12 umožňují normální TH1 zprostředkovanou imunitní odpověď vůči intracelulárním patogenům (např. mykobakterie, Toxoplasma gondii, Pneumocystis jirovecii, Cryptococcus neoformans).
Dalším krokem v této oblasti bude evaluace efektivity ustekinumabu v léčbě perianálních a extraintestinálních projevů CD a rovněž nalezení vhodných biomarkerů pro identifikaci konkrétních nemocných s CD, kteří by z léčby ustekinumabem profitovali nejvíc.
(alz)
Zdroj: Deepak P., Sandborn W. J. Ustekinumab and anti-interleukin-23 agents in Crohn's disease. Gastroenterol. Clin. N. Am. 2017; 46 (3): 603−626, doi: 10.1016/j.gtc.2017.05.013.
