Ustekinumab je monoklonální protilátka, která se s vysokou afinitou váže na podjednotku p40 sdílenou interleukiny IL-12 a IL-23. Používá se pro léčbu pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou (CD). Autoři předkládané práce použili data z celkem 3 klinických studií a analyzovali farmakokinetické vlastnosti ustekinumabu, stanovili vztah mezi expozicí a léčebnou odpovědí a také optimální sérové koncentrace léčiva nutné pro účinnou léčbu.
Autoři sesbírali data o sérových koncentracích a účinnosti ustekinumabu u nemocných se středně těžkou až těžkou CD, kteří se zúčastnili studií UNITI. Jednalo se o 2 studie indukční léčby, v nichž byli pacienti sledováni po dobu 8 týdnů od podání zahajovací dávky ustekinumabu v jednom intravenózním podání (130 mg nebo přibližně 6 mg/kg), a dále o studii udržovací léčby, v níž pacienti, kteří odpověděli na indukční léčbu, dostávali 90 mg ustekinumabu subkutánně každých 8 či 12 týdnů po dobu celkem 44 týdnů.
V týdnu 44 udržovací studie (tedy 52 týdnů po zahájení terapie) byly hodnoceny primární cíl účinnosti (dosažení klinické remise), endoskopické markery účinnosti léčby a sérové hladiny C-reaktivního proteinu. Data o expozici ustekinumabu byla seřazena do kvartilů a byl zhodnocen vztah mezi expozicí a odpovědí pacientů. Limitní hodnoty optimální koncentrace byly hodnoceny pomocí analýzy křivek ROC (receiver operating characteristic).
Pro analýzu byla použita data celkem 1366 pacientů. Sérové koncentrace ustekinumabu v průběhu času byly úměrné dávce a významně se nelišily napříč oběma indukčními studiemi. V udržovací studii dosáhla sérová koncentrace ustekinumabu ustáleného stavu po podání druhé udržovací dávky. Medián nejnižší koncentrace (tzv. trough, tj. koncentrace bezprostředně před podáním další dávky léčiva) byl přibližně 3× vyšší u nemocných, kteří užívali ustekinumab každých 8 týdnů, v porovnání s pacienty s dávkováním 1× za 12 týdnů.
Hodnoty sérové koncentrace ustekinumabu byly asociovány s poměrem pacientů, kteří dosáhli klinické remise a endoskopicky hodnocené odpovědi na léčbu, ale nebyly ovlivněny použitím imunomodulancií. Trough koncentrace ustekinumabu nejméně 0,8 μg/ml byla spojena s udržením klinické remise u většího podílu pacientů. Hladina C-reaktivního proteinu byla nepřímo úměrná sérové koncentraci ustekinumabu.
Sérové koncentrace ustekinumabu byly úměrné dávce a účinnost terapie pak byla úměrná sérovým koncentracím léčiva. Toto zjištění podporuje jak stanovení indukční dávky v závislosti na hmotnosti pacienta (v dávce přibližně 6 mg/kg), tak podávání udržovací léčby v intervalu 1× za 8 týdnů. Nicméně řada pacientů v udržovacím režimu 1× za 12 týdnů také dosáhla rozmezí sérové koncentrace spojeného s účinnou léčbou. Pro potvrzení, zda proaktivní monitorování hladin ustekinumabu může zlepšovat výsledky dlouhodobé léčby pacientů s CD, jsou však třeba další studie.
Ve studii nebyl pozorován vliv současné léčby imunomodulancii na sérové hladiny ustekinumabu, což naznačuje, že ustekinumab může být používán jako monoterapie a že případná kombinovaná léčba nemusí přinášet další užitek.
(este)
Zdroj: Adedokun O. J., Xu Z., Gasink C. et al. Pharmacokinetics and exposure response relationships of ustekinumab in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2018 Feb 1, pii: S0016-5085(18)30111-2, doi: 10.1053/j.gastro.2018.01.043 [Epub ahead of print].
