Aktualizace amerických doporučení pro léčbu srdečního selhání –⁠ nové postavení ARNI

Úvod

Vedle významného zapojení inhibitorů sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i, tj. gliflozinů) do léčby srdečního selhání patří mezi zásadní aktualizace doporučení nasadit inhibitory angiotenzinového receptoru a neprilysinu (ARNI) jakožto inhibitor renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) první volby u srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) s třídou důkazů 1A. Zdůrazněna je vysoká nákladová efektivita této léčby, doporučeno je zahájit podávání ARNI ještě během hospitalizace a také podávání této třídy léků u pacientů se srdečním selháním se středně sníženou (HFmrEF) a se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF). Jediný zástupce třídy ARNI sakubitril/valsartan navíc v roce získal 2022 mezinárodní Galénovu cenu za nejlepší farmaceutický výrobek.

10 zásadních bodů aktualizovaných doporučení

1. V léčbě HFrEF (EF LK ≤ 40 %) jsou nyní doporučeny 4 třídy léků, a to: 1. inhibitory RAAS: samotné ARNI, samotné inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo samotné blokátory receptorů AT₁ pro angiotenzin II (ARBs, tj. sartany) ke snížení morbidity a mortality; 2. betablokátory (BB: bisoprolol, karvedilol, metoprolol s prodlouženým uvolňováním) ke snížení mortality a rizika hospitalizace; 3. antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA, spironolakton nebo eplerenon) ke snížení morbidity a mortality; 4. SGLT2i (původně vyvinuté jako antidiabetika) ke snížení kardiovaskulární (KV) mortality a rizika hospitalizace bez ohledu na přítomnost diabetu. ARNI jsou uvedeny jako 1. volba mezi inhibitory RAAS. Všechna tato doporučení jsou třídy 1A.
2. V léčbě HFmrEF (EF LK 41–49 %) jsou doporučeny SGLT2i (třída doporučení 2A) a ARNI, ACEi, ARBs, MRA a BB (2B).
3. Nově jsou v léčbě HFpEF (EF LK ≥ 50 %) doporučeny SGLT2i ke snížení KV mortality a rizika hospitalizace (2A) a MRA a ARNI ke snížení rizika hospitalizace (2B). Z důvodu snížení morbidity je u těchto nemocných také doporučena titrace dávky antihypertenziv k dosažení cílového krevního tlaku dle aktuálních doporučení (1), z důvodu zmírnění symptomů léčba fibrilace síní (2A) a u vybraných pacientů lze z důvodu snížení rizika hospitalizací zvážit podávání ARBs (2B). Rutinní podávání nitrátů a inhibitorů fosfodiesterázy 5 není doporučeno, neboť se při jejich použití neprokázalo zvýšení účinnosti léčby ani zlepšení kvality života.
4. K definici pacientů s HFrEF, u nichž se EF zvýšila na > 40 %, se používá pojem „zlepšení EF LK“. Je u nich doporučeno pokračovat v léčbě HFrEF v prevenci relapsu, a to včetně asymptomatických nemocných.
5. Byla vytvořena nová klasifikace ekonomické hodnoty konkrétního doporučení dle údajů o nákladové efektivitě dané intervence. Vysokou hodnotu (tj. nižší náklady na získání 1 roku kvalitního života [QALY − quality-adjusted life-year]) má např. podávání ARNI namísto ACEi u pacientů s HFrEF s chronickými symptomy, podávání ACEi či ARBs, pokud nejsou vhodné ARNI, a podávání BB u symptomatických pacientů s HFrEF a MRA u pacientů s HFrEF s třídou NYHA II–IV.
6. Nová doporučení byla vytvořena u srdeční amyloidózy. Zahrnují screening monoklonálních lehkých řetězců v séru a moči, při negativním výsledku kostní scintigrafii pro potvrzení transthyretinové (TTR) srdeční amyloidózy, sekvenování genu TTR u pacientů s TTR srdeční amyloidózou, léčbu stabilizátorem tetrameru transthyretinu ke snížení KV morbidity a mortality u pacientů s třídou NYHA II–IV a v případě fibrilace síní antikoagulaci nezávisle na skóre CHA₂DS₂-VASc.
7. Na základě nových důkazů je při diagnostice srdečního selhání s EF LK > 40 % důležité potvrdit zvýšení plnicích tlaků. Ty lze měřit neinvazivně (např. dle natriuretických peptidů, měřením diastolické funkce zobrazovacími metodami) nebo invazivně (hemodynamickým měřením).
8. Pacienti s pokročilým srdečním selháním, kteří si přejí prodloužit přežití, by měli být odesláni do péče specializovaného týmu pro srdeční selhání. Tento tým posoudí stávající léčbu a podávání pokročilé a paliativní léčby podle cílů péče.
9. Byla upravena stadia srdečního selhání: A –⁠ riziko srdečního selhání; B –⁠ pre-srdeční selhání; C –⁠ symptomatické srdeční selhání; D –⁠ pokročilé srdeční selhání.
10. Vytvořena byla specifická doporučení pro pacienty se srdečním selháním, kteří mají souběžně deficienci železa, anémii, hypertenzi, poruchy spánku, diabetes 2. typu, fibrilaci síní, ICHS nebo maligní nádor.

Mechanismus účinku sakubitril/valsartanu

Sakubitril/valsartan má jedinečný mechanismus účinku:

Sakubitril inhibuje neprilysin, čímž dochází ke zvýšení koncentrace neprilysinem odbourávaných peptidů, například natriuretických. To vede ke zvýšení hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) a následné vazodilataci, zvýšení natriurézy, diurézy, rychlosti glomerulární filtrace a průtoku krve ledvinami, k inhibici uvolnění reninu a aldosteronu, snížení aktivace sympatiku a antihypertrofickým a antifibrotickým účinkům.

Valsartan inhibuje nepříznivé kardiovaskulární a renální účinky angiotenzinu II selektivním antagonismem na receptoru AT₁ a potlačením sekrece aldosteronu závislé na angiotenzinu II. Tak předchází trvalé aktivaci RAAS, která vede k vazokonstrikci, retenci sodíku a tekutin, aktivaci buněčného růstu a proliferace a následně k maladaptivní kardiovaskulární přestavbě.

Nasazení u pacientů s HFrEF v běžné praxi

Kontrolovaná randomizovaná studie PARADIGM-HF prokázala superioritu sakubitril/valsartanu v porovnání s enalaprilem u pacientů s HFrEF. Nedávno publikovaný systematický přehled doložil přínos této léčby také v podmínkách reálné praxe. Zahrnoval 68 studií publikovaných od roku 2015 do ledna 2020 s pacienty se srdečním selháním s EF LK 23–38 % a ukázal lepší účinnost sakubitril/valsartanu v porovnání s tehdejším standardem péče z hlediska rizika hospitalizací pro srdeční selhání, všech hospitalizací a celkové mortality. V řadě studií vedlo užívání sakubitril/valsartanu také ke zlepšení funkční třídy NYHA a snížení hladiny biomarkerů. Nejčastější nežádoucí příhody zahrnovaly hypotenzi a hypokalémii.

(zza)

Zdroje:
1. Heidenreich P. A., Bozkurt B., Aguilar D. et al. 2022 AHA⁠/⁠ACC⁠/⁠HFSA Guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022 May 3; 145 (18): e876−e894, doi: 10.1161/CIR.0000000000001062.
2. The Galien Foundation Announces Winners of the 2022 Prix Galien UK Awards at the Natural History Museum, London. PR Newswire, 2022 May 13. Dostupné na: www.prnewswire.co.uk/news-releases/the-galien-foundation-announces-winners-of-the-2022-prix-galien-uk-awards-at-the-natural-history-museum-london-852118296.html
3. Proudfoot C., Studer R., Rajput T. et al. Real-world effectiveness and safety of sacubitril/valsartan in heart failure: a systematic review. Int J Cardiol 2021 May 15; 331 : 164−171, doi: 10.1016/j.ijcard.2021.01.061. 
4. SPC Entresto. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/entresto-epar-product-information_cs.pdf