Inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy ibrutinib je efektivní jak v 1. linii léčby, tak i v případě relapsu. Studie prokázaly u dosud neléčených pacientů s CLL superioritu ibrutinibu oproti standardním režimům chemoterapie a imunoterapie.
Perorální inhibitor BCL-2 venetoklax indukuje apoptózu vytěsněním proapoptotických proteinů typu BIM či BAX z vazby na BCL-2. Pro CLL je typický nadbytek BCL-2, proto se tedy venetoklax zdá být u tohoto onemocnění nejúčinnější.
Ve studii fáze II (M13-982), do níž byli zařazeni pacienti s CLL s delecí 17p, pro které je charakteristický agresivní průběh a horší odpověď na chemoimunoterapii, bylo dosaženo míry odpovědi na monoterapii venetoklaxem okolo 80 %, a to i u relabovaných/refrakterních onemocnění. Léčivo bylo dobře tolerované a podíl pacientů, kteří přerušili terapii, byl velmi nízký. Navzdory vysoké účinnosti léčiva však může dojít k rozvoji sekundární rezistence. V průběhu 24 měsíců se odpověď na léčbu snižovala.
Prevencí získané rezistence může být kombinovaná léčba a omezená doba podávání léčiva. Ve studii fáze III MURANO byla hodnocena kombinace venetoklaxu s rituximabem u pacientů s relabovanou/refrakterní CLL. Venetoklax byl nasazen na dobu maximálně 2 let v kombinaci s 6 dávkami rituximabu. Kontrolní léčebnou modalitu představoval rituximab a bendamustin. 24 měsíců bez progrese onemocnění dosáhlo v případě venetoklaxu a rituximabu 84,9 % pacientů oproti 36,3 % v kontrolní skupině. Odpověď přetrvávala i po přerušení podávání venetoklaxu.
Další možností je kombinace venetoklaxu například s obinutuzumabem či ibrutinibem, opět po omezenou dobu. Ve studii CAPTIVATE s ibrutinibem a venetoklaxem byla míra dosažení celkové remise (CR) 100 % a negativita minimální reziduální nemoci (MRD) byla zaznamenána v 82 % případů.
V současnosti jsou testované rovněž trojkombinace léčiv s cílem dosažení ještě vyšší míry MRD negativity a delšího přežití. Ve studii fáze Ib je kombinace obinutuzumabu, ibrutinibu a venetoklaxu. Tolerance této terapie se jeví jako dobrá a míra dosažení odpovědi dosahuje 92 %.
Kombinované léčebné režimy s venetoklaxem jsou dobře tolerované a vedou k hluboké terapeutické odpovědi a dlouho trvající remisi. Velmi pravděpodobně se tedy stanou novým standardem v léčbě CLL.
(eza)
Zdroj: Schneider Ch., Steinbrecher D., Stilgenbauer S. Targeted therapy in CLL: changing the treatment paradigm. Oncotarget 2019; 10 (40): 4002–4003, doi: 10.18632/oncotarget.26964.
