S prim. Beátou Hutyrovou o těžkém astmatu v éře cílené terapie: Kdy nasadit léčbu a jak zvolit správné biologikum?

Jak v praxi odlišujete obtížně léčitelné astma (OLA) od těžkého astmatu a kdy je čas uvažovat o biologické léčbě?

Těžké astma je forma astmatu, která vyžaduje terapii vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (IKS) v kombinaci s dlouhodobě působícími β₂-agonisty (LABA), eventuálně dalšími léky (dlouhodobě působící anticholinergika, antileukotrieny, teofyliny) nebo systémovými kortikosteroidy (SKS), aby bylo kontrolované, případně které zůstává nekontrolované i přes tuto léčbu. Je to tedy onemocnění, které zůstává těžké i přes optimální léčbu a adherenci.

Obtížně léčitelné je takové astma, u kterého důvodem nedostatečné kontroly není závažnost vlastního astmatu, ale řada jiných faktorů, jež mohou být reverzibilní –⁠ špatná adherence, chybná inhalační technika, významná expozice alergenům, kouření nebo neléčené komorbidity, například alergická rinitida, chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP), gastroezofageální refluxní nemoc (GERD), obezita či syndrom spánkové apnoe.

Biologickou léčbu zvažujeme u nemocných s těžkým astmatem, kteří i přes optimální terapii vysokými dávkami IKS/LABA a dobrou adherenci zůstávají symptomatičtí, mají opakované (≥ 2/rok) těžké exacerbace vyžadující nárazovou léčbu SKS nebo jsou závislí na dlouhodobém podávání perorálních kortikosteroidů.

Co patří mezi prokazatelné přínosy biologické léčby těžkého astmatu?

Především představuje zásadní posun v managementu terapie těžkého astmatu a její přínosy jsou dnes již dobře doložené randomizovanými studiemi i daty z reálné praxe. Klinicky biologická léčba jednoznačně snižuje frekvenci exacerbací (v průměru o 50–70 %), umožňuje významnou redukci nebo úplné vysazení systémových kortikosteroidů, zlepšuje plicní funkce a vede k redukci výskytu symptomů, zlepšení spánku a tolerance fyzické zátěže, snížení spotřeby úlevové léčby a celkovému zlepšení kvality života.

U pacientů dlouhodobě léčených SKS dochází po nasazení biologika k redukci nežádoucích účinků –⁠ mimo jiné k pozitivní úpravě metabolických parametrů, poklesu hmotnosti, zlepšení kostní denzity. U 20–40 % pacientů léčených biologickou léčbou dospějeme ke klinické remisi astmatu, kdy nejsou přítomné žádné exacerbace, pacient neužívá SKS, má minimální příznaky a stabilizované či normalizované plicní funkce.

Jakou roli hraje fenotypizace/endotypizace v léčbě astmatu a při volbě biologika?

Na základě klinických a patofyziologických charakteristik odlišujeme u astmatu různé fenotypy a endotypy nemoci, které jsou dnes klíčem k personalizované terapii. Podle převažujícího charakteru zánětu byly dosud popsány dva základní endotypy onemocnění −⁠ astma typu 2 (T2) a non-T2. T2 astma je charakterizované eozinofilií, zvýšenou hodnotou frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (FeNO) a často přítomností atopie. Klíčovými cytokiny T2 zánětu jsou interleukiny (IL) 4, 5 a 13, na něž cílí současná biologika. Non-T2 astma má spíše neutrofilní nebo pauci-granulocytový charakter a jeho patogeneze se pojí s IL-17, IL-8 a dalšími prozánětlivými dráhami. Tyto formy jsou často spojené s kouřením či obezitou a v současnosti nemají specificky schválenou biologickou léčbu.

Co se týká fenotypů astmatu, v Česku používáme klasifikaci podle národního doporučeného postupu, který rozlišuje alergický eozinofilní, nealergický eozinofilní a nealergický neeozinofilní fenotyp. U T2 astmatu (eozinofilního) volíme biologikum cílené dle dominantního patofyziologického mechanismu –⁠ u alergického fenotypu monoklonální protilátky (mAb) proti imunoglobulinu E (omalizumab), u eozinofilního fenotypu potom mAb blokující účinky IL-5 (mepolizumab, reslizumab, benralizumab) či IL-4 a IL-13 (dupilumab). MAb proti thymickému stromálnímu lymfopoetinu (TSLP) tezepelumab vykazuje širokou účinnost u pacientů s eozinofilním i neeozinofilním astmatem, protože zasahuje upstream úroveň zánětu. Fenotypizace navíc umožňuje nejen vybrat správné biologikum, ale i vyhodnotit odpověď.

V čem spočívají hlavní rozdíly mezi jednotlivými biologiky z hlediska mechanismu účinku a profilu vhodných pacientů?

Každé biologikum zasahuje jinou úroveň T2-zánětlivé kaskády:

• Omalizumab neutralizuje volný IgE a blokuje jeho vazbu na receptor FcεRI na mastocytech a bazofilech a je indikovaný u pacientů s jasně prokázanou alergickou komponentou se senzibilizací na celoroční alergen.
• Mepolizumab a reslizumab inhibují IL-5, čímž snižují proliferaci a přežívání eozinofilů.
• Benralizumab vazbou na receptor pro IL-5 (IL-5R) vyvolává depleci eozinofilů prostřednictvím buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách.
• Dupilumab blokuje společnou podjednotku receptoru IL-4Rα, čímž inhibuje signalizaci IL-4 i IL-13 –⁠ působí tedy širším zásahem do celého zánětu T2.
• Tezepelumab inhibuje TSLP, který patří mezi cytokiny produkované aktivovanými či poškozenými epitelovými buňkami dýchacích cest pod vlivem různých inzultů, jež mají schopnost iniciovat zánětlivou reakci. V Česku je schválená jeho úhrada pro léčbu těžkého eozinofilního astmatu, ale je účinný i u pacientů s nižší eozinofilií.

Volba biologika vychází z klinického fenotypu, biomarkerů (hladina eozinofilů v periferní krvi, FeNO, celkové IgE) a anamnézy exacerbací. Významným faktorem při rozhodování jsou rovněž komorbidity.

Jak postupujete při deeskalaci a vysazování systémových kortikosteroidů a jaká rizika je třeba mít na paměti?

Redukce SKS je jedním z hlavních cílů biologické léčby. U pacientů užívajících dlouhodobě (> 3 měsíce) SKS postupujeme pomalu a kontrolovaně. Typicky snižujeme dávku o 2,5–5 mg prednisonu každé 2–4 týdny s pravidelným hodnocením symptomů a funkčních parametrů, ale u některých kortikodependentních pacientů může být tempo snižování dávek ještě pomalejší.

Klíčové je včasné rozpoznání insuficience hypothalamo-hypofyzárně-adrenální (HHA) osy, zejména po dlouhodobé terapii SKS. Při podezření na insuficienci HHA je vhodné provést endokrinologické vyšetření se stimulačním testem s adrenokortikotropním hormonem (ACTH) a vysazovat velmi pozvolna. Příliš rychlé vysazení nese se sebou riziko relapsu zánětu i sekundární adrenální insuficience. Je proto zároveň důležité edukovat pacienta o rizicích náhlého vysazení.

Co říkají data a zkušenosti z center pro těžké astma o účinnosti biologik a adherenci k nim u různých fenotypů onemocnění?

Data z českého Národního centra pro těžké astma (NCTA) i ze světových registrů (například ISAR či SHARP) potvrzují vysokou účinnost biologik napříč fenotypy T2 astmatu. Více než 80 % pacientů na biologické léčbě má významnou klinickou odpověď definovanou redukcí exacerbací o ≥ 50 %, zlepšením jednosekundové vitální kapacity plic (FEV₁) a snížením potřeby SKS.

Adherence k biologické léčbě je velmi dobrá –⁠ zejména u režimů s delšími intervaly podání (například benralizumab à 8 týdnů). V praxi vidíme, že pacienti vnímají biologikum jako „klíčovou“ terapii, což zlepšuje jejich přístup i k ostatním modalitám léčby.

Registr NCTA má zároveň význam pro sledování reálné účinnosti a bezpečnosti biologik v různých populacích a pro rozvoj národních doporučení.

Jak pracujete s komorbiditami (CRSwNP, alergická rinitida, bronchiektázie, GERD) v rámci biologické léčby a hodnocení její odpovědi?

Komorbidity jsou nedílnou součástí fenotypu těžkého astmatu a jejich kontrola výrazně ovlivňuje úspěch biologické léčby:

• Pacienti s CRSwNP typicky profitují z dupilumabu, mepolizumabu či tezepelumabu −⁠ v praxi tak často pozorujeme paralelní zlepšení nosní obstrukce a čichu.
• Alergická rinitida se obvykle zlepší po nasazení anti-IgE léčby.
• Naopak bronchiektázie nebo GERD mohou limitovat efekt biologika, pokud nejsou adekvátně léčeny.

V hodnocení odpovědi proto sledujeme nejen kontrolu astmatu (test kontroly astmatu /ACT/, FEV₁, FeNO, počet exacerbací, laboratorní parametry), ale i komorbidit (například prostřednictvím dotazníku SNOT-22 /Sino-nasal outcome test/ a skóre nosních polypů u CRSwNP nebo refluxních příznaků u GERD).

Kdy uvažovat o switchi biologika a jaké máte v této oblasti zatím zkušenosti?

Dobrá odpověď na biologikum je definována jako ≥ 50% snížení počtu těžkých exacerbací oproti předchozímu období, redukce či vysazení SKS, zlepšení kontroly astmatu i kvality života, zvýšení FEV₁ o ≥ 100–200 ml (není nutné vždy, ale podporuje efekt) a v neposlední řadě i pacient musí subjektivně vnímat benefit léčby (lepší tolerance, menší kolísání symptomů).

Switch biologika indikujeme po ≥ 4–6 měsících pravidelného podávání, pokud nevidíme žádnou odpověď nebo je jen částečná, respektive nedostačující. Důležitá je reanalýza fenotypu: pacient, který nereaguje na terapii anti-IL-5, může profitovat z anti-IL-4Rα nebo anti-TSLP léčby, zejména při přítomnosti CRSwNP nebo zvýšeného FeNO a podobně. Zkušenosti z praxe ukazují, že přibližně 15–20 % pacientů potřebuje switch, většina z nich pak dosáhne klinické odpovědi po změně biologika. Bezpečnostní profil přitom zůstává velmi příznivý, bez nutnosti wash-out periody.

Na co nezapomínat v rámci péče a jak efektivně spolupracovat s ostatními lékaři (včetně využití platformy AstmaLine), aby byla léčba opravdu účinná a bezpečná?

Těžké astma je typickým onemocněním vyžadujícím multidisciplinární přístup. Efektivní spolupráce alergologa, pneumologa, otorinolaryngologa a praktického lékaře je zásadní pro časnou identifikaci fenotypu, optimalizaci komorbidit a monitorování adherence k léčbě.

Digitální platformy jako AstmaLine umožňují rychlou komunikaci mezi centry a regionálními lékaři, sdílení výsledků biomarkerů i distanční hodnocení efektu terapie. Nezbytnými kroky jsou také pravidelné roční přehodnocení indikace biologika, zhodnocení adherence a případná včasná intervence při ztrátě odpovědi.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz