Protein Bcl-2 brání buňkám ve vstupu do apoptózy a u řady nádorových onemocnění byla prokázána jeho patologicky zvýšená exprese, která může souviset i s rezistencí vůči chemoterapii. Venetoklax inhibuje Bcl-2 a obnovuje tak u buněk důležitou schopnost zahájit apoptózu. Jeho velkou výhodou je účinnost i v případě mutace genu TP53.
Preklinické studie prokázaly, že přežití buněk AML, zejména leukemických kmenových, závisí na Bcl-2 a jeho inhibice venetoklaxem vede k rychlému vstupu leukemických buněk do apoptózy. Následně byla ještě preklinicky zjištěna synergie venetoklaxu s oběma hypomethylačními látkami (azacitidin, decitabin) a rovněž s cytarabinem.
Na příznivé výsledky nerandomizovaných studií fáze I/II u pacientů s nově diagnostikovanou AML starších 75 let nebo se závažnými komorbiditami (unfit), u nichž byly podávány kombinace venetoklaxu s azacitidinem či decitabinem nebo v jiné studii s nízkodávkovaným cytarabinem, navazovaly konfirmační studie fáze III VIALE-A (venetoklax v dávce 400 mg/den + azacitidin) a VIALE-C (venetoklax v dávce 600 mg/den + nízkodávkovaný cytarabin). Opět se jednalo o dříve neléčené pacienty s AML, kteří nebyli způsobilí pro intenzivní terapii. Studie byly randomizované, dvojitě zaslepené a kontrolované placebem. V obou byly zastoupeny téměř identické skupiny pacientů: medián věku 76 let, vysoké cytogenetické riziko mělo 32 % (VIALE-A) a 36 % (VIALE-C) pacientů, o sekundární AML se jednalo u 25 a 38 % účastníků a mutace TP53 byla přítomná u 23 a 19 % pacientů.
Ve studii VIALE-C dosáhlo kompozitní kompletní remise (CR/CRi, tj. kompletní remise a kompletní remise s neúplnou obnovou krevního obrazu) 48 % pacientů na kombinaci venetoklaxu a cytarabinu oproti 13 % ve skupině léčené pouze cytarabinem, CR přitom dosáhlo 27 % pacientů ve skupině s venetoklaxem oproti 7 % v kontrolní skupině. Remise byly s venetoklaxem dosahovány rychle, 34 % pacientů dosáhlo CR/CRi již po 1. cyklu léčby (oproti 3 % v kontrolní skupině). Medián celkového přežití (OS) činil ve skupině léčené venetoklaxem 7,2 měsíce oproti 4,1 měsíce v kontrolní skupině (poměr rizik [HR] 0,75; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,52–1,07; p = 0,11). Medián přežití bez výskytu příhody (EFS) činil 4,7 měsíce u venetoklaxu oproti 2,0 měsícům v kontrolní skupině. Celkově byly výsledky spíše zklamáním, protože plánovaného cíle (prodloužení OS) nebylo dosaženo.
Daleko lepší výsledky přinesla studie VIALE-A. Kompozitní kompletní remise dosáhlo 66,4 % pacientů na kombinaci venetoklaxu s azacitidinem oproti 28,3 % ve skupině léčené pouze azacitidinem (p < 0,001). CR byla popsána u 36,7 % pacientů ve skupině s venetoklaxem oproti 17,9 % v kontrolní skupině (p < 0,001). Remise se u pacientů na venetoklaxu dostavovaly opět velmi rychle, často již po 1. cyklu léčby. Při mediánu doby sledování 20,5 měsíce dosahoval medián OS ve skupině léčené venetoklaxem 14,7 měsíce, zatímco v kontrolní skupině to bylo 9,6 měsíce (p < 0,001). Medián EFS činil 9,8 měsíce u venetoklaxu oproti 7,0 měsícům v kontrolní skupině. Obou stanovených cílů bylo dosaženo: kombinace venetoklaxu s azacitidinem vedla k významně četnějšímu dosažení remisí a prodloužení OS ve srovnání s terapií pouze azacitidinem.
Venetoklax má potenciál být velmi důležitým léčivem u mladších pacientů s primárně refrakterní AML, kteří po indukci nedosáhnou adekvátní odpovědi. U těchto osob se jedná o onemocnění, u něhož je vysoce pravděpodobná nadměrná exprese Bcl-2 a necitlivost nádorových buněk k chemoterapii může souviset právě s nefunkčním mechanismem buněčné apoptózy. U mladších pacientů s relabovanou/refrakterní (R/R) AML kombinace venetoklaxu s intenzivní chemoterapií vykázala velmi dobré výsledky s dosažením CR/CRi v 69 % případů.
Retrospektivní srovnání také naznačilo, že i u zdravých pacientů s nově diagnostikovanou AML může být přístup s nižší intenzitou založený na kombinaci hypomethylačních látek s venetoklaxem přínosem.
Venetoklax se zdá být po desítkách let průlomovým léčivem v terapii AML. Našel své místo zejména v oblasti paliativní terapie u starších pacientů a pacientů, pro které není vhodná intenzivní léčba. Zde v kombinaci s azacitidinem dosahuje rychlých a velmi dobrých výsledků. Na základě publikovaných analýz je možné se domnívat, že kombinace venetoklaxu a hypomethylačních látek je minimálně stejně efektivní jako standardní indukční léčba i u mladších nemocných. Dále máme k dispozici poměrně kvalitní data potvrzující vysokou efektivitu kombinace venetoklaxu s intenzivní chemoterapií u pacientů s R/R AML.
Je tedy velká naděje, že léčba nemocných s AML bude díky venetoklaxu účinnější a umožní vyléčení více pacientů než dosud. Obdobně i paliativně léčení pacienti budou mít naději na delší přežití a lepší kvalitu života.
(eza)
Zdroj: Kořístek Z. Venetoklax v léčbě akutní myeloidní leukémie. Acta medicinae 2022; 11 (3): 100−102.
