Studie potvrzují výhody fixní doby podávání kombinací venetoklaxu při léčbě CLL

19. 1. 2021

Začátkem prosince se v USA pravidelně koná výroční setkání Americké hematologické společnosti (ASH). Ani loňský složitý rok nebyl výjimkou, kongres ASH proběhl ve virtuální formě. Z mnoha zajímavých témat vybíráme přednášku dr. Roberta Franka Cornella ze společnosti AbbVie o výsledcích dvou studií použití venetoklaxu v léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL), a to u pacientů dosud neléčených i s R/R formou této nemoci. Upozornila totiž na výhody fixní doby trvání léčby kombinací obsahující venetoklax.

Venetoklax plus obinutuzumab v 1. linii léčby CLL

Multicentrická randomizovaná otevřená studie fáze III CLL14 posuzovala dlouhodobou účinnost a bezpečnost 12měsíčního podávání kombinace venetoklax (VEN) + obinutuzumab (OBI) vs. chlorambucil (CLB) + OBI. Probíhala na 196 místech ve 21 zemích a účastnilo se jí 432 dospělých dosud neléčených pacientů s CLL a další komorbiditou (Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] > 6 nebo clearance kreatininu 30–69 ml/min, popř. obojí). Primárním hodnoceným parametrem byla doba přežití bez progrese (PFS) hodnocená nezávislou komisí.

Studijní populace byla randomizována do 2 ramen v poměru 1 : 1. V jednom pacienti dostávali kombinaci VEN 1× denně p.o. (12 cyklů) + OBI 1000 mg i.v. (6 cyklů), ve druhém CLB v dávce 0,5 mg/kg p.o. (12 cyklů) + OBI 1000 mg i.v. (6 cyklů). Podávání venetoklaxu probíhalo ve 28denních cyklech, přičemž zahájeno bylo 22. den prvního cyklu, v průběhu následujících 5 týdnů probíhala titrace dávky – 20, 50, 100, 200 a nakonec 400 mg denně, vždy po dobu 1 týdne – a poté již byl užíván v dávce 400 mg denně až do konce 12. cyklu. Důvodům titrace dávky venetoklaxu při jeho použití v léčbě CLL se přednášející později věnoval jako samostatnému tématu (viz níže). Po 12 měsících byla léčba ukončena.

Výsledky

Kombinace VEN + OBI vedla k PFS trvajícímu i po ukončení léčby. V rameni, které ji užívalo, kleslo riziko progrese nebo úmrtí (PFS hodnocené nezávislou komisí) oproti rameni CLB + OBI o 67 % (poměr rizik [HR] 0,33; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,22–0,51; p < 0,0001). Po uplynutí mediánu doby sledování, který činil 28 měsíců (rozpětí 0–36 měsíců), nebyl ani v jednom z ramen dosažen medián PFS (mPFS). V době analýzy nebyl dosažen ani medián celkového přežití (mOS).

V post hoc analýze provedené po uplynutí 24 měsíců od ukončení léčby, tj. celkem po 36 měsících od jejího zahájení, měla větev VEN + OBI výrazně lepší výsledky v dosažení 36měsíčního PFS hodnoceného zkoušejícími lékaři (82 vs. 50 %).

Nejdelší doba sledování ve studii CLL14 činila 47,3 měsíce, medián 39,6 měsíce. V této době byl mPFS v rameni, které dostávalo CLB + OBI, 35,6 měsíce, zatímco v rameni léčeném kombinací VEN + OBI ještě nebylo mediánu dosaženo. OS nebylo možné hodnotit pro nedostatek dat a v obou ramenech byl v této době shodný počet úmrtí (27).

Dále bylo 12měsíční podávání kombinace VEN + OBI jakožto 1. linie léčby CLL spojeno s významně větším výskytem úplné remise (50 vs. 23 % v rameni CLB + OBI) a nedetekovatelného minimálního zbytkového onemocnění (MRD – minimal residual disease) v periferní krvi (87 vs. 42 %). Výsledky post hoc analýzy rovněž poukázaly na význam MRD z hlediska šance na dosažení PFS. Tato spojitost byla posuzována v rameni uživatelů VEN + OBI a po 24 měsících od konce léčby bylo zjištěno PFS u 92 % MRD-negativních a u 56 % MRD-pozitivních účastníků (jednalo se status MRD 3 měsíce po ukončení studijní léčby).

Přednášející doplnil, že při expozici omezené na 12 měsíců nabízí kombinace venetoklax + obitunuzumab dobře prostudovaný bezpečnostní profil a že nežádoucí reakce byly v obou ramenech srovnatelné.

Venetoklax plus rituximab u R/R CLL

Multicentrická randomizovaná otevřená studie fáze III MURANO, rovněž kontrolovaná aktivní léčbou, posuzovala účinnost a bezpečnost venetoklaxu v kombinaci s rituximabem (RIT) u 389 dospělých pacientů, kteří podstoupili aspoň 1 předchozí terapii CLL, tzn. osob s relabovanou nebo refrakterní CLL (R/R CLL).

V jednom rameni nemocní dostávali kombinaci VEN p.o. 1× denně (24 cyklů) + RIT i.v. (6 cyklů), druhému rameni byl podáván bendamustin v dávce 70 mg/m2 i.v. (6 cyklů) + RIT i.v. (6 cyklů; rameno BR). Dávka VEN byla opět v prvních 5 týdnech podávání titrována. Léčba kombinací VEN + RIT trvala 24 měsíců. Primárním hodnoceným parametrem bylo i tomto případě PFS hodnocené nezávislou komisí.

Výsledky

I v tomto případě kombinace zahrnující venetoklax vedla k přetrvávání PFS po ukončení léčby. V rameni VEN + RIT kleslo riziko progrese nebo úmrtí (PFS hodnocené nezávislou komisí) oproti rameni BR o 81 % (HR 0,19; 95% CI 0,13–0,28; p < 0,0001). Po uplynutí mediánu doby sledování, který činil 23,4 měsíce (rozpětí 0 až > 37,4 měsíce), v rameni VEN + RIT ještě nebyl dosažen medián PFS, v rameni BR činil 18,1 měsíce.

V post hoc analýze, která hodnotila OS po uplynutí 5 let od randomizace, mělo výrazně lepší výsledky rameno VEN + RIT (5leté OS 82 vs. 62 %). Mediánu OS nebylo dosaženo ani v jednom rameni, mortalita byla výrazně nižší v rameni VEN + RIT (17 vs. 33 % v rameni BR). Tato data podle slov přednášejícího v době konání sympozia (7. prosince 2020) vyhodnocoval americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA).

Při terapii R/R CLL kombinací VEN + RIT po fixní dobu 24 měsíců byla zjištěna vynikající míra léčebné odpovědi (ORR 92 vs. 72 % v rameni BR) a většina účastníků, kteří užívali tuto léčebnou kombinaci, měla nedetekovatelnou MRD v periferní krvi (73 vs. 25 %). I v tomto případě se u pacientů v rameni VEN + RIT hodnotila spojitost mezi PFS a statusem MRD 3 měsíce po ukončení léčby. Podle post hoc analýzy bylo 30měsíční PFS od konce léčby dosaženo u 86 % MRD-negativních a 50 % MRD-pozitivních uživatelů kombinace VEN + RIT.

Přednášející uvedl, že při expozici omezené na 24 měsíců nabízí kombinace VEN + RIT dobře prostudovaný bezpečnostní profil a že z nežádoucích reakcí se při jejím užívání více vyskytovaly zejména neutropenie, průjem a infekce horních cest dýchacích.

Titrování venetoklaxu

Jak již bylo předesláno, dávkování venetoklaxu při léčbě CLL zahrnuje úvodní 5týdenní titraci. Důvodem je podle dr. Cornella snížení nádorové zátěže (tzv. debulking) a snížení rizika syndromu nádorového rozpadu (TLS). Týká se to jak kombinace VEN + OBI v 1. linii léčby CLL, tak kombinace VEN + RIT u R/R CLL.

Dr. Cornell zdůraznil, že důležité je vyhodnotit specifické faktory u konkrétního pacienta týkající se úrovně rizika TLS a poskytnout nemocným před první dávkou VEN pro snížení rizika TLS profylaktickou hydrataci a antihyperurikemické látky.

Dále upozornil, že je nutné vzít v potaz potenciální lékové interakce mezi venetoklaxem a inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu, které mohou vyústit ve zvýšení toxicity VEN, včetně rizika TLS, a existenci situací, kdy je zapotřebí dávku tohoto léku redukovat (konkomitantní medikace, závažné poškození jater) a kdy je souběžné užívání venetoklaxu a silných inhibitorů CYP3A kontraindikované (při zahájení léčby a během titrace dávky). Odkázal přitom na podrobnosti uvedené v souhrnu informací o přípravku (SPC).

Fixní doba trvání léčby – benefit pro pacienty s CLL

Na závěr přednášející shrnul, že venetoklax má pouze perorální formu a je součástí režimů bez chemoterapie, s fixní dobou trvání léčby, a to 12 měsíců v případě VEN + OBI v 1. linii a 24 měsíců v případě VEN + RIT u R/R CLL. To s sebou nese několik výhod:

  • Fixní délka léčby, což nabízí pacientům návrat do života, aniž by se jim každodenně připomínaly nemoc a její terapie. Definovaný konec léčby naopak povzbuzuje adherenci a optimalizuje klinické výsledky.
  • Omezená expozice léčbě (po jejím dokončení nenásleduje žádný další režim).
  • Fixní cena léčby.

(esr)

Zdroj: Cornell R. F. Exploring outcomes with fixed-duration treatment in CLL and new evidence in first-line AML: pivotal clinical trial data that supports treatment decisions and patient care. 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020 Dec 7.



Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se