Systémová léčba časného karcinomu prsu: Neoadjuvantní a adjuvantní léčba z pohledu onkologa

Datum publikace: 21. 6. 2017

Úvod

Karcinom prsu je nejčastějším nádorovým onemocněním žen. Jeho incidence trvale narůstá, za rok 2014 činila 130 nových případů na 100 000 osob. Díky fungujícímu screeningu a zdokonalujícím se diagnostickým metodám je onemocnění častěji diagnostikováno v iniciálních stadiích, což je spojeno s efektivnější a účinnější léčbou, jejímž výsledkem je pokles mortality. Ten je však způsoben i pokrokem v léčebných možnostech v rámci jednotlivých léčebných modalit. Neustále se zdokonalují možnosti chirurgické léčby, možnosti radioterapie a možnosti léčby systémové. Chirurgická léčba iniciálních stadií karcinomu prsu je zcela zásadní a bez dobře provedeného chirurgického výkonu nelze časný karcinom prsu úspěšně léčit. Samotný chirurgický výkon však ve většině případů není dostačující. Ke snížení rizika relapsu onemocnění využíváme efektu radioterapie a léčby systémové. Ta může být předřazena vlastnímu operačnímu výkonu, pak hovoříme o léčbě neoadjuvantní, nebo je zařazena po provedení operačního výkonu, což označujeme jako léčbu adjuvantní. Důvodů, proč je neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba volena, je celá řada, základní myšlenkou je však co možná největší snížení rizika relapsu onemocnění, zvýšení procenta vyléčených pacientů a s tím spojené snížení mortality na karcinom prsu.

Epidemiologická data

V České republice byl dle dostupných analýz Národního onkologického registru (NOR) v roce 2014 nově diagnostikován karcinom prsu u 7 008 žen, 1 940 žen na toto nádorové onemocnění zemřelo. V posledních letech lze sledovat neustále vzrůstající trend v incidenci tohoto onemocnění. Je však také patrný trend, kdy jsou diagnostikována většinou iniciální stadia onemocnění – neustále roste počet pacientek diagnostikovaných v I. klinickém stadiu, naopak procentuální podíl pacientek iniciálně diagnostikovaných ve III. stadiu klesá. Časnější stadia jsou zachycována díky efektivnímu screeningovému programu, neustále se zlepšujícím diagnostickým metodám a obecně zlepšujícímu se povědomí laické veřejnosti o nádorových onemocnění. Mortalita na karcinom prsu v posledních letech mírně klesá. Důvodem je již výše zmíněný počet pacientek diagnostikovaných v časných stadiích onemocnění, což s sebou nese i vyšší procento pacientek úspěšně léčených a vyléčených. Podíl na klesající mortalitě však mají i zlepšující se možnosti léčby.

Léčba karcinomu prsu – obecné zásady

Karcinom prsu patří mezi onemocnění značně heterogenní. Na jedné straně se může jednat o onemocnění pomalu rostoucí, které může být velice dlouhou dobu zcela asymptomatické, na straně druhé se však může jednat o onemocnění vysoce agresivní, které má potenciál časně zakládat vzdálené postižení a svého nositele rychle zahubit. Klíčem k úspěšné léčbě je rychlá a kompletní diagnostika onemocnění s následným naplánováním optimálního léčebného postupu. V rámci léčby karcinomu prsu využíváme všech dostupných modalit používaných v onkologické léčbě – chirurgickou léčbu, radioterapii a léčbu systémovou. Každá pacientka s nově diagnostikovaným onemocněním by měla projít multidisciplinární komisí, kde je stanoven další optimální postup. Multidisciplinární přístup je zcela zásadní a pouze tímto způsobem lze dosahovat nejlepších výsledků. Členy komise by měli být chirurg, klinický onkolog, radioterapeut, patolog, radiodiagnostik a ev. další odbornosti (např. klinický psycholog). Žádná léčba by neměla být zahajována pouze na základě izolovaného názoru jednoho lékaře. Před zahájením léčby musí být provedena histologická verifikace onemocnění s určením histologického typu a optimálně se stanovením všech základních prediktivních a prognostických faktorů. Před zahájením léčby musí být také jednoznačně stanoven rozsah onemocnění.

Diagnostika onemocnění – histologická verifikace a stanovení rozsahu nádorového postižení

V rámci zhodnocení iniciálního rozsahu onemocnění v prsu a spádových lymfatických uzlinách se provádí klinické vyšetření prsů a spádových lymfatických uzlin. Hodnotíme velikost vlastní léze, její charakter, nález na kůži (otok, zarudnutí), sekreci z mammily, přítomnost či nepřítomnost lymfadenopatie v axilách a v oblasti klíčků. Ze zobrazovacích metod se standardně provádí bilaterální mamografické vyšetření a bilaterální ultrazvukové vyšetření prsu a spádových lymfatických uzlin. Na základě výše provedených vyšetření by měl být jednoznačně stanoven rozsah onemocnění v prsu a spádových lymfatických uzlinách. Přesný popis rozsahu onemocnění je zásadní, odvíjí se od něho stanovení dalšího postupu (rozsah operačního výkonu, typ systémové léčby, indikace adjuvantní radioterapie). Vyšetření prsů magnetickou rezonancí není standardním vyšetřením v rámci stagingu onemocnění. Indikováno je v případě nejednoznačného rozsahu postižení dle výsledku mamografického a ultrazvukového vyšetření prsu (denzní žláza), při podezření na multicentrické nebo multifokální postižení (vícečetné postižení v rámci jednoho kvadrantu nebo více kvadrantů), při podezření na bilaterální nádorové postižení, při diskrepanci mezi klinickým nálezem a výsledkem zobrazovacích metod a v indikovaných případech u některých histologických podtypů karcinomu prsu (lobulární karcinom). Pokud je indikováno vyšetření magnetickou rezonancí, mělo by být provedeno na pracovišti, které je schopno provést i bioptickou verifikaci pod MRI kontrolou.

Standardními vyšetřeními k vyloučení vzdálené diseminace onemocnění jsou rentgenový snímek hrudníku, ultrazvukové vyšetření břicha a scintigrafické vyšetření skeletu. V případě lokálně pokročilého onemocnění (klinické stadium III) zvažujeme provedení CT vyšetření trupu anebo provedení hybridního PET/CT vyšetření.

Histologická verifikace onemocnění může být provedena pomocí mnoha metod (aspirační biopsie – FNA, core-cut biopsie – CCB, vakuová mamotomie nebo chirurgická biopsie). Nejčastějším způsobem odběru materiálu k histologickému vyšetření je provedení core-cut (tru-cut) biopsie. Standardně se tru-cut biopsie provádí pod ultrazvukovou kontrolou. Materiál získaný provedením tru-cut biopsie poskytne po provedení patologického vyšetření veškeré informace týkající se onemocnění. Výhodou vyšetření je jeho vysoká senzitivita a nízká falešná negativita. Od provedení FNA se ustupuje, nejedná se o standardně doporučovaný způsob histologické verifikace onemocnění. V případě, že ložisko v prsu není na UZ vyšetření jednoznačně detekovatelné a v mamografickém obrazu je patrný např. pouze areál mikrokalcifikací (MICC), histologická verifikace se provádí pomocí stereotaktické biopsie pod kontrolou mamografie (vakuová mamotomie). Výhodou tohoto vyšetření je větší množství odebraného materiálu k histologickému vyšetření a možnost označit bioptované místo navigačním klipem. Nevýhodou je větší riziko krvácení a infekce po výkonu. Chirurgický odběr se provádí v případě, kdy výše uvedené metody nejsou k odběru vhodné. Ve specifických případech se histologická verifikace provádí pod kontrolou magnetické rezonance (ložisko není jednoznačně detekovatelné ani na MG, ani na UZ vyšetření).

Po provedení stagingových vyšetření by měl být znám přesný rozsah onemocnění v prsu a spádových lymfatických uzlinách a měla by být vyloučena přítomnost vzdáleného postižení. Výsledkem histologického vyšetření je stanovení histologického typu onemocnění včetně zhodnocení všech standardních prediktorů. Nejčastějšími histologickými typy karcinomu prsu jsou invazivní duktální karcinom (nyní označovaný jako invazivní NST karcinom) a invazivní lobulární karcinom. Dalšími typy jsou karcinomy smíšené a ostatní (papilární, mucinózní, medulární, metaplastický, neuroendokrinní). Zvláštními jednotkami jsou tzv. in situ karcinomy (duktální karcinom in situ – DCIS – a lobulární karcinom in situ – LCIS). DCIS má tendenci k progresi do invazivní formy karcinomu. LCIS má poněkud jiný charakter, jeho přítomnost není považována za jednoznačný předstupeň invazivní formy lobulárního karcinomu a tato ložiska nemusí být chirurgicky odstraněna, ale mohou být pouze sledována. Krom vlastního histologického typu patolog standardně stanovuje i tzv. prediktivní a prognostické faktory. Patří sem vyšetření steroidních receptorů (SR) – estrogenový (ER) a progesteronový receptor (PR), určení nádorového grade, stanovení proliferace onemocnění a vyšetření HER2 overexprese (imunohistochemické vyšetření, IHC) a/nebo HER2 amplifikace (vyšetření pomocí tzv. in situ hybridizace, ISH). Na základě molekulárněgenetických analýz byl karcinom prsu rozdělen na následující podtypy, tzv. imunofenotypy: luminální A (onemocnění hormonálně dependentní, s expresí steroidních receptorů, bez overexprese HER2 receptoru, s nízkou proliferací – proliferační index Ki67 do 15 %), luminální B (hormonálně dependentní onemocnění s proliferací nad 15 % bez overexprese HER2 receptoru nebo s overexpresí HER2 receptoru a nízkou proliferací), HER2 pozitivní (overexprese HER2 receptoru) a konečně tzv. triple negativní imunofenotyp (onemocnění bez exprese steroidních receptorů a bez overexprese HER2 receptoru). Jednotlivé imunofenotypy se liší jak odpovědí na systémovou léčbu, tak i svojí prognózou. Nejhorší prognózu mají pacientky s triple negativním onemocněním. Další postup je stanoven individuálně na základě rozsahu a imunofenotypu onemocnění.

V případě primárně operabilního onemocnění je doporučeno provedení operačního výkonu. Preferovaným výkonem, pokud to rozsah onemocnění v prsu a spádových lymfatických uzlinách dovoluje, je provedení prs záchovného výkonu (parciální mastektomie) s vyšetřením tzv. strážné neboli sentinelové uzliny (sentinel-node biopsy, SNB). Odstranění celého prsu (totální mastektomie) se volí v případě, kdy by provedení parciálního výkonu nedokázalo zajistit radikální odstranění nádorového postižení (multifokální postižení v prsu, inflamatorní karcinom, rozsáhlé mikrokalcifikace). Odstranění axilárních uzlin (axilární disekce) se volí při zřejmé nádorové infiltraci (vícečetné postižení dle vstupního UZ vyšetření, klinicky zjevná lymfadenopatie). Kompletní snesení celého prsu s provedením axilární disekce se označuje jako radikální modifikovaná mastektomie (RAME).

V některých případech je systémová léčba (chemoterapie, biologická léčba, ev. hormonální léčba) zařazena před vlastní operační výkon. Tento postup se označuje jako neoadjuvantní terapie.

Neoadjuvantní terapie

Jako neoadjuvantní nazýváme léčbu, která je předřazena vlastnímu operačnímu výkonu. Podávána může být chemoterapie, biologická nebo hormonální léčba. Nejčastěji je volena chemoterapie, ev. v kombinaci s biologickou léčbou u HER2 pozitivního onemocnění. Neoadjuvantní léčba je volena z mnoha důvodů a sleduje několik cílů:

A) Dosažení operability nádorového onemocnění, downstaging nádorového postižení

Podáváním neoadjuvantní léčby se snažíme dosáhnout zmenšení rozsahu nádorového postižení v prsu a uzlinách a tím operability iniciálně neoperabilního onemocnění. Jedná se o klasický důvod, proč je neoadjuvantní léčba volena.

B) Dosažení možnosti provedení prs záchovného výkonu (parciální mastektomie)

V současné době se jedná o nejčastější důvod, proč je neoadjuvantní chemoterapie volena. Podávání neoadjuvantní chemoterapie jednoznačně vede k navýšení počtu prs záchovných výkonů.

C) Dosažení regrese uzlinového postižení a s tím spojená možnost vynechání axilární disekce

V případě limitovaného postižení spádových lymfatických uzlin v axile (1 patologická uzlina dle vstupního UZ vyšetření) je možné provedení histologické verifikace uzlinového postižení s následným označením patologické uzliny klipem pod UZ kontrolou před zahájením vlastní neoadjuvantní terapie. Pokud dojde k vymizení uzlinového postižení po neoadjuvantní terapii, v rámci vlastního operačního výkonu se provádí odstranění uzliny označené klipem spolu s odstraněním sentinelové uzliny. V případě absence nádorové infiltrace v sentinelové uzlině a v uzlině označené klipem se axilární disekce neprovádí. Tento postup má pro pacientku jednoznačný benefit, protože v případě vymizení nádorového postižení v axile není nutné provedení axilární disekce, která by jinak musela být součástí primárního operačního výkonu.

D) Ovlivnění „mikrometastatického“ onemocnění

V případě lokálně pokročilého onemocnění a agresivních podtypů karcinomu prsu (triple negativní karcinom, HER2 pozitivní karcinom, karcinomy bez exprese steroidních receptorů, karcinomy s vysokou proliferací) se dá očekávat časná diseminace onemocnění. Neoadjuvantní terapie se podává s cílem eliminace tohoto mikrometastatického postižení. Přítomnost tohoto minimálního metastatického onemocnění nemůžeme a nejsme schopni v současné době detekovat žádnou laboratorní nebo zobrazovací metodou.

E) Dosažení patologické kompletní remise

Patologická kompletní remise je charakterizována jako úplné vymizení nádorové infiltrace v prsu a ev. i v axile po podání neoadjuvantní chemoterapie. Dosažení patologické kompletní remise je bráno jako pozitivní prediktivní faktor – pacientky, které dosáhnou patologické kompletní remise, mají celkově lepší prognózu onemocnění (nižší četnost relapsů onemocnění, delší celkové i bezpříznakové přežívání). Největší dopad na prognózu má dosažení patologické kompletní remise u pacientek s triple negativním karcinomem prsu. Pacientky, které dosáhnou remise, mají podobnou dlouhodobou prognózu jako pacientky s luminálními typy karcinomů, pacientky, které mají nádorové reziduum po neoadjuvantní chemoterapii, mají prognózu výrazně horší. Pravděpodobnost dosažení patologické kompletní remise souvisí s fenotypem onemocnění. Nejpravděpodobnější je u pacientek s triple negativním karcinomem a HER2 pozitivním karcinomem. V těchto případech dosahuje četnost kompletních remisí kolem 40–60 %. Méně často je kompletní remise dosahováno u luminálních, hormonálně dependentních karcinomů (HER2 negativní a SR pozitivní karcinomy). Vztah mezi dosažením patologické kompletní remise a prognózou pacientky byl prokázán i v rámci klinických studií.

Neoadjuvantní chemoterapie – optimální postup a doporučené režimy

Doporučovaná délka neoadjuvantní chemoterapie je 4–6 měsíců. Použity mohou být všechny režimy, které se používají v rámci adjuvantní léčby. Efektivita těchto režimů v neoadjuvantním podání je totožná, jako když jsou podány v rámci adjuvantní léčby. Optimální neoadjuvantní chemoterapie by měla být založena na cytostatikách ze skupiny antracyklinů a taxanů. U HER2 pozitivního onemocnění je doporučena kombinace chemoterapie s anti-HER2 léčbou. Pokud se rozhodneme k podání neoadjuvantní chemoterapie, měla by být celá chemoterapie podána před operačním výkonem, není standardním postupem podávat část chemoterapie před operačním výkonem a část po něm. Konkrétní volba typu neoadjuvantní chemoterapie závisí na řadě faktorů. V potaz jsou brány iniciální rozsah onemocnění, jeho fenotyp a proliferace. Zohledněny musí být samozřejmě celkový stav pacientky a její interkurence, chemoterapii bychom měli zahajovat pouze za předpokladu jejího úspěšného dokončení. V současné době je zvažována i přítomnost či nepřítomnost genetické predispozice ke vzniku nádorového onemocnění. Asi 5–10 % všech nádorových onemocnění vzniká na dědičném podkladu, přibližně polovina těchto onemocnění je způsobena mutací v reparačních BRCA1 a BRCA2 genech. Tyto geny kódují proteiny zodpovědné za reparaci DNA cestou homologní rekombinace. V případě mutace v těchto genech dochází k poškození procesu homologní rekombinace, jehož výsledkem je neschopnost buňky provést opravu poškozené DNA, což následně vede k aktivaci apoptózy. Z tohoto důvodu se u pacientek s BRCA1 nebo BRCA2 mutací předpokládá větší efektivita alkylačních cytostatik, která způsobují zlomy v řetězci DNA. V případě neoadjuvantní léčby pacientek s BRCA1 nebo BRCA2 mutací může být chemoterapie doplněna platinovým derivátem (cisplatina – cDDP – nebo karboplatina – CBDCA). Přidání platinového derivátu je spojeno s vyšší pravděpodobností dosažení patologické kompletní remise a tím i lepší prognózou, jak bylo popsáno výše. Největší benefit z přidání platinového derivátu mají pacientky s triple negativním onemocněním. BRCA1 mutace je nejčastěji spojena s triple negativním karcinomem, karcinomy BRCA2 pozitivních pacientek jsou spíše SR pozitivní. Dosažení vyšší četnosti pCR u HER2 pozitivních a luminálních typů karcinomů po přidání platinového derivátu není jednoznačné. V rámci léčebných doporučení (např. NCCN guidelines, ESMO guidelines) může být přidání platinového derivátu zváženo, zvláště u výše uvedených fenotypů, není však prozatím jednoznačně doporučováno pro absenci jednoznačných výsledků z prospektivních randomizovaných klinických studií třetí fáze. Stále platí, že i u pacientek s triple negativním karcinomem, a to i s BRCA mutací, jsou standardně doporučovány režimy, které jsou založeny na antracyklinech a taxanech.

Konkrétních režimů, které můžeme v rámci neoadjuvance použít, je velké množství. Nejdříve většinou podáváme antracyklinový režim (např. AC – doxorubicin, cyklofosfamid, FEC – 5-fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid) ve třítýdenním schématu. Celkově se podává 4–6 cyklů této chemoterapie. Poté následuje chemoterapie založená na taxanu. Podáváme paklitaxel týdně celkem 12× nebo docetaxel každé tři týdny celkem 4×. V rámci neoadjuvantní chemoterapie můžeme použít i tzv. dávkově intenzivní režimy (dose-dense, DD). V tomto případě je interval podávání chemoterapie založené na antracyklinu (režim AC, celkem 4 cykly) zkrácen na 14 dnů, chemoterapie se vzhledem k jeho značné myelotoxicitě podává za podpory růstových faktorů bílé řady (G-CSF). Paklitaxel se následně podává také ve 14denním intervalu v dávce 175 mg/m², celkově 4×, opět za podpory růstových faktorů bílé řady. Podání dávkově intenzivních režimů zvažujeme hlavně u triple negativních rychle progredujících karcinomů, kde chceme podat vysokou celkovou dávku chemoterapie v krátkém časovém intervalu. Je však otázkou, zda je toxicita těchto režimů vyvážena jednoznačným benefitem pro pacientky a vyšší účinností obecně.

Toxicita v nějaké formě je přítomna při podávání systémové terapie téměř u každé pacientky. Rozlišujeme dvě hlavní skupiny toxicity – hematologickou a nehematologickou. Hematologická toxicita je charakteristická útlumem krvetvorby v kostní dřeni a je spojena s možným poklesem krevních elementů ve všech řadách. Nejčastěji pozorujeme pokles v bílé krevní řadě – leukopenii a neutropenii, méně častější je pokles krevních destiček – trombocytopenie – nebo pokles v počtu erytrocytů a hemoglobinu – anémie. Anémie je nejčastěji hypochromní a mikrocytární nebo normochromní a normocytární. Doba od podání chemoterapie do maximálního poklesu v krevních elementech závisí na typu podaného cytostatika. Po podání chemoterapie s antracykliny je nejhlubší pokles v bílé řadě, tzv. nadir, pozorován cca 10.–14. den po chemoterapii, v případě taxanů je pokles v krevních elementech rychlejší, nejhlubší leukopenii pozorujeme většinou kolem 7.–10. dne po podání chemoterapie. Pokles v bílé krevní řadě lze kompenzovat podáním růstových faktorů stimulujících bílou krevní řadu. Růstové faktory trombopoézy se nepodávají, v případě těžké trombocytopenie nebo v případě symptomatického poklesu krevních destiček s krvácivými projevy je namístě podávání trombonáplavy. Anémie je korigována při symptomatickém poklesu hemoglobinu podáním erymas, podávání růstových faktorů erytropoézy (erytropoetiny) není doporučeno. Nehematologická toxicita má velice pestré projevy. Pro nejčastěji podávané režimy v rámci neoadjuvantní terapie je typická nevolnost a zvracení (hlavně u antracyklinových režimů). Standardním postupem je proto podávání antiemetické terapie, která je součástí jak vlastního chemoterapeutického režimu, tak se v ní pokračuje i v dalších dnech po aplikaci chemoterapie (nejčastěji 3–5 dnů po chemoterapii). Podávány jsou antagonisté 5-HT3 receptorů – setrony (ondansetron, granisetron, palonosetron), antagonisté dopaminových D2-receptorů a serotoninových 5-HT4 receptorů (metoklopramid), fenothiazinové deriváty (thiethylperazin), inhibitory NK1 receptorů (aprepitant) a kortikoidy. V současné době je k dispozici široké spektrum antiemetik, zvládnutí antiemetické terapie je nedílnou součástí každodenní onkologické praxe. Dalším možným projevem nehematologické toxicity je kardiotoxicita, která je typická pro antracykliny. Riziko jejího rozvoje se však výrazně zvyšuje až po překročení kumulativní dávky. Kumulativní dávka se pohybuje u doxorubicinu kolem 450 mg/m² tělesného povrchu a u epirubicinu kolem 900 mg/m². Po překročení těchto dávek výrazně stoupá riziko rozvoje kardiotoxicity. Dochází k rozvoji kardiomyopatie s poklesem ejekční frakce levé komory pod 50 %. V tomto případě by mělo být podávání chemoterapie založené na antracyklinech ukončeno. Standardním vyšetřením před zahájením neoadjuvantní léčby je proto kardiologické vyšetření s provedením echokardiografického vyšetření. Vyšetření by mělo být následně opakováno každé tři měsíce. Dalším projevem toxicity je kožní a slizniční toxicita. Projevem kožní toxicity jak antracyklinů, tak i taxanů je alopecie. Růst vlasů je obnoven bezprostředně po ukončení chemoterapie. Projevy kožní a slizniční toxicity jsou typickými nežádoucími účinky docetaxelu. V případě paklitaxelu nás při jeho podávání limituje neurotoxicita a rozvoj periferní neuropatie. Pacientky vnímají zhoršení citlivosti nebo pocity brnění a mravenčení na periferiích končetin, na prstech nebo v obličeji. Vyskytují se i potíže a nejistota při chůzi. Periferní neuropatie je zákeřná svým pozvolným, plíživým vývojem. Možnosti ovlivnění jak samotného rozvoje neuropatie, tak i jejích pokročilých forem jsou velice omezené. Používá se rehabilitace, z medikamentózní léčby lze zkusit antiepileptika ze skupiny GABA analog (např. gabapentin).

Z výše uvedeného je zřejmé, že terapie konvenčními cytostatiky je provázena téměř vždy nějakou formou toxicity a před jejím zahájením musíme pacientky na možné komplikace upozornit. Nežádoucí účinky musí být též zahrnuty do komplexního zvážení v rámci onkologické rozvahy před zahájením vlastní protinádorové léčby.

Neoadjuvantní terapie HER2 pozitivního onemocnění

V případě HER2 pozitivního onemocnění by měla být součástí neoadjuvantní terapie anti-HER2 léčba. Přidání biologické léčby k chemoterapii u tohoto fenotypu onemocnění zvyšuje procento patologických kompletních remisí a vede ke snížení četnosti relapsů onemocnění a k prodloužení jak bezpříznakového (DFS), tak celkového přežívání (OS). Asi 15 % karcinomů prsu je tzv. HER2 pozitivních. To znamená, že na povrchu nádorové buňky je ve vyšší míře exprimován HER2 receptor, který je součástí signální kaskády, vedoucí k proliferaci nádorové buňky. Overexprese tohoto receptoru je způsobena amplifikací HER2 genu, který je lokalizován na 17. chromozomu. Aktivací HER2 receptoru (pomocí tvorby homo- a heterodimerů) dochází k aktivaci intracelulárních signálních drah (PI3K-AKT-mTOR, RAS-RAF-MEK-MAPK), které vedou k aktivaci genů spojených s proliferací nádorového onemocnění. HER2 pozitivní karcinom prsu má obecně horší prognózu než onemocnění HER2 negativní. Díky anti-HER2 terapii je však dlouhodobě přežívání HER2 pozitivních pacientek minimálně stejné, ne-li lepší než HER2 negativních. Lékem používaným v rámci anti-HER2 léčby dlouhodobě je trastuzumab (Herceptin). Jedná se o monoklonální protilátku cílenou proti HER2 receptoru. Vazbou trastuzumabu na HER2 receptor dochází k jeho inaktivaci. Mechanismů, jak trastuzumab ovlivňuje nádorové onemocnění, bylo popsáno několik. Vazbou na HER2 receptor dochází k zabránění tvorby homodimerů HER2 receptoru, k zabránění signalizace nezávislé na ligandu, dále brání vazba trastuzumabu vytvoření aktivní formy HER2 receptoru označované jako p95 a v neposlední řadě dochází díky trastuzumabu k aktivaci protinádorové imunity (ADCC – antibody-dependent cellular cytotoxicity). Trastuzumab se podává v injekční nebo aktuálně i subkutánní formě jednou za tři týdny, obvykle celkem 4× v průběhu neoadjuvantní terapie (po dobu 3 měsíců) a následně se v léčbě pokračuje v rámci adjuvantního podávání do celkové doby jednoho roku. Trastuzumab je podáván většinou v kombinaci s taxanem (paklitaxel nebo docetaxel), jeho konkomitantní podávání s antracyklinovým režimem není vzhledem k možné potenciaci kardiotoxicity doporučováno. Co se toxicity týče, je trastuzumab dobře tolerován a ve většině případů není jeho podávání spojeno se závažnou toxicitou. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem trastuzumabu je kardiotoxicita. Mechanismus vzniku kardiotoxicity je v případě trastuzumabu odlišný od mechanismu vzniku kardiotoxicity spojené s antracykliny. Ve většině případů je kardiotoxicita spojená s trastuzumabem reverzibilní, na rozdíl o kardiotoxicity vznikající po antracyklinech. Pokud dojde po přerušení léčby dle kontrolního echokardiografického vyšetření k normalizaci kardiálních parametrů, můžeme zvážit pokračování v anti-HER2 léčbě. Před zahájením anti-HER2 terapie je doporučeno provedení vstupního echokardiografického vyšetření, hodnota ejekční frakce levé komory by měla být vyšší než 50 %. Vyšetření je vhodné opakovat v intervalu 3–6 měsíců.

Kromě trastuzumabu lze v rámci neoadjuvantní terapie ještě zvážit podání dalšího anti-HER2 preparátu – pertuzumabu. Pertuzumab se podává pouze v kombinaci s trastuzumabem (duální anti-HER2 léčba) a chemoterapií. Pertuzumab je taktéž monoklonální protilátka zaměřená proti HER2 receptoru, váže se však na jinou doménu extracelulární části receptoru. Svojí vazbou pak brání tvorbě heterodimerů (HER2-HER3) a celkově posiluje efekt trastuzumabu (inhibice HER2 signalizace, stimulace protinádorové imunity). V případě přidání pertuzumabu k trastuzumabu s chemoterapií dochází k navýšení četnosti patologických kompletních remisí, což je spojeno s lepší prognózou pacientek ve smyslu delšího přežívání a nižší četnosti relapsů onemocnění, jak již bylo výše pospáno. Podání pertuzumabu je v současné době podloženo výsledky klinických studií v rámci neoadjuvance a léčby metastatického onemocnění. Jeho adjuvantní podávání není prozatím podpořeno výsledky z klinických studií 3. fáze. V ČR však není běžnou praxí ani jeho neoadjuvantní podávání. Pertuzumab je sice registrován pro neoadjuvantní podání, nemá však stanovenu úhradu z prostředků veřejného zdravotnictví, takže musí být jeho použití schváleno revizním lékařem příslušné pojišťovny.

Pertuzumab má podobné spektrum nežádoucích účinků jako trastuzumab, nejzávažnější formou toxicity je kardiální toxicita. Nutností je proto monitorace kardiálních parametrů s vyšetřením ejekční frakce levé komory. Důležitým faktem je, že přidání pertuzumabu k trastuzumabu nenavyšuje procento kardiotoxicity.

Neoadjuvantní hormonální terapie

V některých případech lze u pacientek s karcinomem prsu zvážit podání neoadjuvantní hormonální terapie. Použití hormonální léčby v rámci neoadjuvantní terapie je však méně časté než použití cytostatické a ev. anti-HER2 terapie. Neoadjuvantní hormonální terapii zvažujeme hlavně u pacientek s vysoce hormonálně pozitivními nádory, kde lze předpokládat benefit hormonální léčby. Preferuje se podávání inhibitorů aromatáz, pokud tuto léčbu volíme u premenopauzálních pacientek, podmínkou je ovariální suprese pomocí luteinising-hormon releasing hormon (LHRH) analog (např. goserelinu). Délka neodjuvantní hormonální terapie je 4–6 měsíců, následně je provedeno přešetření a zvážení dalšího postupu. Hlavním cílem neoadjuvantní hormonální terapie je zmenšení rozsahu nádorového onemocnění s ev. možností provedení operačního výkonu. Na rozdíl od neoadjuvantní chemoterapie není běžnou praxí dosažení patologické kompletní remise po podání hormonální terapie.  

Neoadjuvantní terapie – závěr

Neoadjuvantní terapie je v současnosti používána stále častěji. Jejím cílem je dosažení operability onemocnění, provedení prs záchovného výkonu a zmenšení rozsahu výkonu na spádových lymfatických uzlinách. Dalším cílem je dosažení patologické kompletní remise, zvláště u některých fenotypů (TNBC, HER2 pozitivní karcinom). Před zahájením vlastní terapie je nutná dokonalá diagnostika vlastního onemocnění a zjištění jeho přesného rozsahu. Volba konkrétního režimu závisí na řadě faktorů, základem však jsou režimy založené na antracyklinech a taxanech. Ke zvážení je zařazení platinového derivátu u triple negativního karcinomu a u karcinomů spojených s mutací v genech BRCA+ nebo BRCA2. Pokud se rozhodneme k podání neoadjuvantní léčby, měla by být podána celá před operačním výkonem. V rámci léčby HER2 pozitivního onemocnění je standardem podávání anti-HER2 terapie v kombinaci s chemoterapií. Optimálním scénářem je dosažení patologické kompletní remise po neoadjuvantní terapii, horší situace nastává v případě velkého rezidua onemocnění, nebo dokonce progrese onemocnění při neoadjuvantní léčbě. Pokud je po podání neoadjuvantní léčby přítomno značné reziduum, je otázkou, zda v tomto případě nepodat ještě chemoterapii adjuvantní. Některé práce prokázaly benefit chemoterapie podávané po operaci u pacientek, které nedosáhly pCR (např. CREATE-X), tento postup však není v současné době brán jako standardní. Po provedení operačního výkonu se další postup řídí fenotypem a rozsahem onemocnění (provedení adjuvantní radioterapie, hormonální terapie). V případě progrese onemocnění při adjuvantní léčbě je indikováno její ukončení a provedení radikálního operačního výkonu. Tato skupina pacientek má však velice špatnou prognózu. V rámci neoadjuvantní léčby je možné zvážit i podání hormonální terapie, kterou volíme hlavně u pacientek s vysoce hormonálně dependentním onemocněním. Preferována je terapie IA.

Adjuvantní terapie karcinomu prsu

Adjuvantní terapie má za cíl eliminovat reziduální nádorové onemocnění, které může perzistovat v organismu pacientky po provedení operačního výkonu. Toto reziduální onemocnění není možné zjistit běžnými diagnostickými metodami, jeho přítomnost můžeme pouze předpokládat. Cílem adjuvantní terapie je zmenšit riziko relapsu onemocnění a prodloužit celkové přežívání pacientek s nádorovým onemocněním. V rámci systémové adjuvantní terapie karcinomu prsu může být podávána konvenční cytostatická léčba, biologická terapie nebo léčba hormonální. Z lokálních adjuvantních metod se využívá radioterapie, kterou indikuje radiační onkolog. Téměř každá pacientka s karcinomem prsu podstoupí nějakou formu adjuvantní léčby. O konkrétní podobě a typu adjuvantní terapie rozhoduje rozsah onemocnění a jeho typ, to, zda byla, nebo nebyla podána neoadjuvantní terapie, rozsah a radikalita vlastního operačního výkonu a definitivní histologické vyšetření. Typ adjuvantní terapie je závislý na imunofenotypu onemocnění. Pacientky s triple negativním karcinomem jsou v rámci adjuvantní terapie léčeny pouze chemoterapií, pacientky s hormonálně dependentním onemocněním jsou léčeny dlouhodobou hormonální terapií a ev. i chemoterapií (dle rizika relapsu onemocnění), pacientky s HER2 pozitivním onemocněním jsou léčeny kombinací chemoterapie a biologické anti-HER2 terapie a následně ev. hormonální léčbou v případě SR pozitivního onemocnění. Délka vlastní adjuvantní terapie závisí na jejím typu, v případě chemoterapie je to nejčastěji 3–6 měsíců, biologická anti-HER2 terapie se podává po dobu 1 roku, hormonální léčba je dlouhodobá, délka užívání hormonální terapie se pohybuje mezi 5 a 10 lety, dle rizika recidivy onemocnění.

Adjuvantní chemoterapie

Adjuvantní chemoterapii volíme dle iniciálního rozsahu onemocnění a jeho imunofenotypu. Adjuvantní chemoterapie by měla být zvažována u pacientek s triple negativním onemocněním, u pacientek HER2 pozitivních a u nádorů luminálního typu za předpokladu přítomnosti dalších rizikových faktorů relapsu onemocnění (velký iniciální rozsah onemocnění v prsu, postižení spádových lymfatických uzlin, vysoký nádorový grade, vysoká proliferace). Základem adjuvantní chemoterapie jsou, jako i v případě neoadjuvantní chemoterapie, režimy založené na antracyklinech a taxanech. Předpokládá se, že efektivita chemoterapie není závislá na tom, zda je podána v rámci neoadjuvantní, nebo adjuvantní léčby. Veškeré chemoterapeutické režimy, které používáme v rámci neoadjuvantní terapie, mohou být použity i v rámci léčby adjuvantní. Standardní délka adjuvantní chemoterapie je 3–6 měsíců. U pacientek s nádory luminálního A-typu je podání chemoterapie jednoznačně indikováno pouze v případě mnohočetného postižení spádových lymfatických uzlin v axile (4 uzliny a více). Pokud volíme u luminálních A-typů onemocnění chemoterapii, pak jsou to většinou režimy založené na antracyklinech, podání taxanů není nutné. U pacientek s luminálními B-tumory většinou bývá součástí adjuvantní léčby chemoterapie. U pacientek s menším rozsahem onemocnění lze podat pouze antracyklinový režim, jinak bývá většinou součástí léčby i taxan. V případě triple negativního onemocnění je doporučena adjuvantní terapie s antracykliny a taxany. Součástí léčby pacientek s HER2 pozitivním karcinomem je podávání anti-HER2 terapie v kombinaci s chemoterapií.

Specifická situace nastává u pacientek, u kterých nelze na základě rozsahu onemocnění a vyšetření standardních prediktivních a prognostických faktorů jednoznačně stanovit, zda benefit z podané chemoterapie převýší rizika s chemoterapií spojená. Nejčastěji se jedná o pacientky s luminálními B-imunofenotypy onemocnění, bez uzlinového postižení, středního nádorového grade a se střední proliferací nádorových buněk. K rozhodnutí, zda podat, nebo nepodat adjuvantní chemoterapii, může přispět provedení speciálních multigenových vyšetření. V současné době je k dispozici stále se rozšiřující spektrum komerčně dostupných vyšetření (Oncotype DX, EndoPredict, MammaPrint, PAM50 a další). Vyšetřovány jsou geny, které mají vztah k biologickému chování nádorového onemocnění. Výsledkem těchto vyšetření je stanovení rizika relapsu onemocnění (prognostická informace) a v některých případech i zhodnocení přínosu adjuvantní chemoterapie (prediktivní hodnota). Jediným vyšetřením, které je u indikovaných pacientek v ČR dostupné a je hrazeno z prostředků veřejného zdravotnictví, a to pouze u některých pojišťoven, je vyšetření Oncotype DX. Výsledkem vyšetření je stanovení tzv. recurrence score (RS). U pacientek s nízkou hodnotou RS je indikována pouze adjuvantní hormonální terapie, u pacientek s vysokou hodnotou RS je voleno podání adjuvantní chemoterapie i hormonální léčby.

Toxicita adjuvantních chemoterapeutických režimů je stejná jako u režimů používaných v neoadjuvanci (používáme režimy totožné, co se týče dávek i složení). Před zahájením chemoterapie vždy zvažujeme poměr jejího přínosu a potencionálních nežádoucích účinků, v rámci iniciální rozvahy musíme zvažovat věk pacientky, její interkurence a celkový stav a v neposlední řadě i její přání a preference. Faktem je, že adjuvantní léčba dokáže riziko relapsu onemocnění pouze snížit, nikoli zcela eliminovat. Ani agresivní léčba nedokáže zajistit trvalou remisi onemocnění, na druhé straně vynechání adjuvantní systémové terapie nemusí automaticky znamenat jistý relaps onemocnění. Obdobně jako v rámci neoadjuvantní léčby i při podávání adjuvantní chemoterapie pravidelně monitorujeme hodnoty krevního obrazu, v případě nutnosti podáváme růstové faktory bílé krevní řady. Snažíme se předcházet nevolnosti a zvracení, rozvoji slizniční a kožní toxicity, neurotoxicity a kardiotoxicity.  

Adjuvantní biologická léčba

Adjuvantní biologická terapie se používá v léčbě pacientek s HER2 pozitivním onemocněním. Obdobně jako v neoadjuvanci i v adjuvantní léčbě se používá monoklonální anti-HER2 protilátka trastuzumab. Biologická anti-HER2 terapie je však pouze jedním z hlavních stavebních kamenů adjuvantní léčby, pacientky s HER2 pozitivním onemocněním by měly být léčeny i chemoterapií a ev. hormonální terapií v případě SR pozitivního onemocnění. Není standardem, aby pacientka s HER2 pozitivním onemocněním byla léčena pouze biologickou léčbou, ev. v kombinaci s hormonální léčbou bez chemoterapie. Standardním postupem je u HER2 pozitivních pacientek v rámci adjuvance podání jak antracyklinového režimu, tak i režimu založeném na taxanu, který se podává většinou v kombinaci s trastuzumabem. Konkomitantní podání trastuzumabu s antracykliny není doporučeno pro možné zvýšení rizika kardiotoxicity. Po dokončení adjuvantního režimu s taxanem se pokračuje v aplikaci trastuzumabu v monoterapii nebo v kombinaci s hormonální léčbou u hormonálně dependentního onemocnění. Celková délka podávání trastuzumabu v adjuvanci je 12 měsíců, pokud byl trastuzumab použit v neoadjuvanci (po dobu 3 měsíců), je doba adjuvantního podání zkrácena na 9 měsíců. Trastuzumab může být podáván buď intravenózně (saturační dávka 8 mg/kg, následně 6 mg/kg každé 3 týdny), nebo subkutánně v jednotné dávce 600 mg každé 3 týdny. Podávání trastuzumabu v adjuvanci má pro pacientky jednoznačný benefit. Pacientky léčené trastuzumabem mají lepší prognózu než pacientky, které jsou léčeny pouze chemoterapií. Terapie trastuzumabem vede k prodloužení celkového přežívání (OS) a snížení četnosti relapsů onemocnění. Tento fakt byl poprvé zaznamenán v rámci klinických studií hodnotících benefit přidání trastuzumabu k chemoterapii (HERA Trial, BCIRG-006).

Adjuvantní hormonální léčba

Hormonálně dependentní karcinom prsu tvoří velkou část z celé skupiny onemocnění (cca 75 %). U této podskupiny pacientek využíváme hormonální léčbu. Adjuvantní hormonální terapie by měla být součástí léčby všech pacientek s hormonálně dependentním onemocněním bez ohledu na věk pacientky, iniciální rozsah onemocnění a bez ohledu na to, zda pacientka byla, či nebyla léčena adjuvantní chemoterapií. Důvodem zařazení hormonální terapie do adjuvantní léčby je fakt, že ženské pohlavní hormony (estrogeny, progesteron) mají v případě hormonálně dependentního onemocnění stimulační efekt na nádorovou tkáň – stimulují proliferaci nádorových buněk a působí antiapoptoticky. U premenopauzálních pacientek jsou hlavním zdrojem estrogenů buňky granulózy vaječníků. Část estrogenů je tvořena i mimo ovariální tkáň (např. v tuku, kostech, buňkách mléčné žlázy). U postmenopauzálních pacientek je hlavním zdrojem estrogenů androstendion, který je produkován hlavně v kůře nadledvin, v menší míře i ovariích. Androstendion je konvertován díky enzymu aromatáze hlavně v tukové tkáni na estradiol.

K hormonální léčbě karcinomu prsu využíváme tamoxifenu a inhibitorů aromatáz (IA). Rozhodujícím faktorem při volbě hormonální terapie je menopauzální stav pacientky, přičemž menopauza je definována jako amenorea u pacientek mladších 60 let, která trvá déle než 12 měsíců, přičemž pacientka není léčena chemoterapií, tamoxifenem nebo ovariální supresí. U premenopauzálních pacientek se používá tamoxifen, ev. v kombinaci s LHRH analogy, u postmenopauzálních pacientek můžeme použít tamoxifen i inhibitory aromatáz (IA). Použití inhibitorů aromatáz u premenopauzálních pacientek je možné pouze v kombinaci s ovariální supresí pomocí LHRH analog nebo po provedení chirurgické kastrace. Mechanismus účinku tamoxifenu a IA je odlišný. Tamoxifen je nesteroidní antiestrogen, který patří mezi tzv. SERM léky (selective estrogen receptor modulators). Nejedná se o čistého antagonistu, krom antiestrogenního účinku má tamoxifen v některých tkáních i mírné estrogenní účinky, např. snižuje hladinu cholesterolu, působí zvýšení kostní denzity, snižuje riziko osteoporózy, ovlivňuje růst děložní sliznice. Efektivita tamoxifenu není vzhledem k mechanismu účinku spjata s menopauzálním stavem pacientky – tamoxifen působí v jádře nádorových buněk –, kompetitivně s estradiolem se váže na estrogenový receptor. Jeho afinita k estrogenovému receptoru je však mnohonásobně vyšší, než je tomu v případě estradiolu. Na receptor obsazený tamoxifenem se již estradiol navázat nemůže, a dochází tak k omezení antiapoptotického a prostimulačního vlivu estrogenu na nádorovou buňku. Naproti tomu IA inaktivují enzym aromatázu v periferní tkáni a v nádoru. Díky tomu dochází k inhibici konverze androstendionu na estradiol. Dochází k poklesu jeho hladiny a zabránění stimulačnímu efektu na nádorovou buňku. Terapie IA je efektivní pouze u postmenopauzálních pacientek, u kterých je jediným zdrojem estrogenů androstendion. U premenopauzálních pacientek je neefektivní. Pokud volíme jako adjuvantní léčbu IA, měli bychom si být jisti postmenopauzálním stavem pacientky. Užívání IA je podmíněno pravidelnými monitoracemi hormonálních hladin a jejich postmenopauzálními hodnotami. V případě reziduální aktivity ovarií může díky inhibici aromatázy vést pokles hladin estrogenů ke zpětnovazebnému zvýšení hladin gonadotropinů, což vede ke zvýšení produkce estrogenů v ovariích a ve svém důsledku ke větší stimulaci nádorových buněk. Použití IA u pre- nebo perimenopauzálních pacientek je tedy nejenom neefektivní, ale i vysloveně kontraindikováno. Z dostupných preparátů ze skupiny IA jsou nejčastěji používány letrozol a anastrozol (nesteroidní IA) a exemestan (steroidní IA).

Stávající doporučení pro adjuvantní hormonální terapii

Premenopauzální pacientky

K léčbě premenopauzálních pacientek můžeme použít tamoxifen samotný nebo ev. v kombinaci s LHRH analogy. IA můžeme u premenopauzálních pacientek použít pouze v případě ovariální suprese za pravidelné monitorace hormonálních hladin. Díky efektu LHRH analog dochází k poklesu FSH i estradiolu. Je třeba však myslet i na to, že u části pacientek (cca 2–3 %) je terapie LHRH analogy neefektivní. Tamoxifen je podáván v dávce 20 mg jedenkrát denně, většinou ráno. U premenopauzálních pacientek je podávání tamoxifenu doporučeno iniciálně po dobu 5 let. Terapie tamoxifenem snižuje roční riziko relapsu onemocnění o 39 % a roční riziko úmrtí spojeného s karcinomem prsu o 31 %. Po 5 letech lze terapii ukončit u pacientek s nízkým rizikem relapsu onemocnění, u pacientek se středním a vysokým rizikem lze v případě premenopauzálního stavu pokračovat v terapii tamoxifenem do celkové doby 10 let nebo je v případě postmenopauzálního stavu možná změna terapie na IA, taktéž po celkovou dobu 10 let. Kombinaci tamoxifenu a ovariální suprese pomocí LHRH analog volíme hlavně u mladých pacientek s vysokým rizikem relapsu onemocnění, které mají po ukončení adjuvantní chemoterapie premenopauzální hormonální hodnoty a u kterých lze předpokládat odpověď na hormonální terapii. Na základě výsledků klinických studií (TEXT, SOFT) byl prokázán benefit přidání goserelinu u této podskupiny pacientek ve smyslu snížení 5letého rizika relapsu onemocnění. Společně s tamoxifenem podáváme goserelin v dávce 3,6 mg každé 4 týdny. Optimální délka podávání goserelinu byla dlouze diskutována, nyní se kloníme k podávání LHRH analog po dobu 5 let. Tolerance léčby tamoxifenem je dobrá, nejčastějšími nežádoucími účinky jsou neurovegetativní obtíže (návaly horka, pocení) a dále váhový přírůstek. Tamoxifen může způsobovat nepravidelnosti v menstruačním cyklu ovlivněním osy hypothalamus–hypofýza s následným poklesem FSH. Kvůli estrogenní aktivitě tamoxifen zvyšuje riziko trombembolických komplikací, z tohoto důvodu by pacientky po prodělané hluboké žilní trombóze nebo plicní embolii neměly tamoxifen užívat. Při plánovaném operačním výkonu je dobré tamoxifen vysadit cca 10–14 dnů před výkonem a vrátit zpět do medikace taktéž po 10–14 dnech. Vzhledem k estrogenní aktivitě tamoxifenu v děloze a stimulaci endometria může u postmenopauzálních pacientek docházet pod jeho vlivem k hyperplazii endometria, v tomto terénu mohou vznikat dysplastické a premaligní změny, ev. i s možností vzniku karcinomu. Z tohoto důvodu jsou v průběhu terapie tamoxifenem nutné pravidelné gynekologické kontroly s provedením UZ vyšetření. V případě děložního krvácení u postmenopauzálních pacientek a v případě zvýšení endometria na cca 10 mm a více je indikováno přerušení terapie a provedení děložní abraze s histologickým vyšetřením.

IA jsou u premenopauzálních pacientek v kombinaci s LHRH analogy volbou v případě přítomnosti faktorů, které kontraindikují podání tamoxifenu, nebo mohou být volbou u pacientek s vysokým rizikem relapsu onemocnění (kombinace exemestanu s goserelinem na základě výsledků výše uvedených studií – TEXT a SOFT).

Postmenopauzální pacientky

Postmenopauzální pacientky mohou být léčeny tamoxifenem samotným, IA samotným nebo kombinací tamoxifenu a IA v rámci sekvenční adjuvantní hormonální léčby. Volba léčebného schématu a délka adjuvantní hormonální terapie se odvíjí od rizika relapsu onemocnění. Optimální léčebné schéma a délka podávání adjuvantní hormonální terapie jsou doposud předmětem klinických studií a četných diskusí. V rámci adjuvantní hormonální terapie postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu je akceptováno několik možných strategií. Pacientky s nízkým rizikem relapsu onemocnění mohou být léčeny tamoxifenem samotným po celkovou dobu 5 let. U pacientek s vyšším rizikem relapsu onemocnění (G3 tumor, postižení spádových lymfatických uzlin, vysoká proliferační aktivita) by měl být součástí léčby IA. Dostupná data podporují následující schémata: up-front léčbu IA, recentně prodlouženou léčbu IA po dobu 10 let, sekvenci tamoxifen → IA, sekvenci IA → tamoxifen a konečně léčbu tamoxifenem po celkovou dobu 10 let u pacientek s vyšším rizikem relapsu onemocnění, které mají kontraindikaci IA. Pacientkami, které nejspíše profitují z terapie IA ve smyslu prodloužení OS, je skupina pacientek s postižením spádových lymfatických uzlin. Zda je v rámci adjuvantní terapie nejvýhodnější strategií up-front léčba, sekvence, nebo prodloužená léčba IA, není jednoznačně stanoveno. Taktéž není známa optimální délka trvání adjuvantní hormonální léčby. Terapie inhibitory aromatázy je většinou dobře tolerována, nejčastějšími nežádoucím účinky jsou muskuloskeletální obtíže (bolesti svalů, kloubů, pocity omezení hybnosti kloubů – hlavně na rukách a nohách). Terapie IA může vést ke vzniku osteopenie či osteoporózy, z tohoto důvodu je při léčbě IA vhodná suplementace kalcia a vitamínu D. Doporučeno je též provádění kontrolních denzitometrických vyšetření.

Závěr

Jak je patrné z textu výše, neoadjuvantní i adjuvantní terapie pacientek s karcinomem prsu je problematikou značně širokou a komplikovanou. V rámci volby optimálního léčebného postupu i výběru jednotlivých léčebných modalit je třeba zvážit velké množství faktorů a informací. Základem veškeré léčby je kvalitně a komplexně provedená diagnostika onemocnění. Optimální terapeutický postup by měl být navržen v rámci multioborové komise, jejíž součástí by měly být všechny profese, které se podílejí na diagnostice a léčbě tohoto onemocnění. Pouze za tohoto předpokladu lze očekávat ty nejlepší léčebné výsledky. Neoadjuvantní i adjuvantní terapie má cíl obdobný – snaží se svým efektem přispět k trvalému vyléčení pacientek. V posledních letech došlo k pokroku v léčebných možnostech, hlavně u pacientek s HER2 pozitivním onemocněním. Díky možnostem léčby pomocí anti-HER2 preparátů došlo k výraznému zlepšení prognózy těchto pacientek. Není tomu tak však u pacientek s triple negativním karcinomem, které mají špatnou prognózu onemocnění a jedinou možností v rámci jak neoadjuvantní, tak i adjuvantní terapie je podání konvenční cytostatické léčby. Díky neoadjuvantní chemoterapii však dokážeme zlepšit prognózu alespoň u těch pacientek s triple negativním karcinomem, které dosáhnou patologické kompletní remise. V rámci adjuvantní chemoterapie je v současnosti vidět snaha o optimální výběr pacientek, které mají z této léčby profit, a nebudou tak zbytečně zatěžovány nežádoucími účinky chemoterapie. Adjuvantní hormonální terapie je standardem u všech pacientek s hormonálně dependentním onemocněním, není otázkou, zda ji u těchto pacientek podávat, ale v jaké sekvenci a jak dlouho.

Hlavním cílem všech diagnostických a léčebných procesů je vyléčení pacientky. Jestli budeme úspěšní, nebo ne, záleží na značné spoustě faktorů. Některé ovlivnit neumíme, ale existuje jich velké množství, které máme v našich rukách.

Text měl snahu alespoň částečně přiblížit problematiku a komplexnost systémové léčby karcinomu prsu. Zda se to podařilo, nechť posoudí čtenář sám.

---