Poznámky chirurga k interdisciplinární spolupráci u karcinomu prsu

Maligní nádorová choroba – společné cíle:

  • včasná a přesná diagnóza nádorového onemocnění,
  • dokonalý staging choroby (TNM),
  • kvalitní rozhodovací proces – interdisciplinární týmy odborníků,
  • personalizovaná léčba → co nejvíce vyléčených pacientů,
  • → převedení progresivní nádorové choroby do chronického stavu (OS, QL),
  • účinná prevence.

Za posledních 20 let se zvýšil počet přežívajících onkologicky nemocných o 10 % (ÚZIS 2014).

Vliv:

  • preventivní programy – screening,
  • multidisciplinární léčebný přístup,
  • personalizovaná onkologická léčba,
  • efektivní léčení časných stadií,
  • aplikace nových léčebných postupů,
  • zvýšené uvědomění a onkologická ostražitost pacientů (účast ve screeningu, osvěta).

Multidisciplinární komise – rozhodovací proces

Multioborová komise určuje léčebnou strategii a taktiku. Hodnotí velký objem informací o parametrech nádoru a rozsahu choroby. Rozhoduje o indikaci jednotlivých léčebných modalit a pořadí jejich aplikace v procesu komplexní onkologické léčby.

Interdisciplinární komise respektuje informace o vlastní diagnóze, stadiu choroby, hodnotí biologické a genetické vlastnosti nádoru, respektuje věk a celkový stav pacienta. Multidisciplinární léčebný přístup je v současnosti zásadním principem onkologické léčby.

Doporučení a protokoly nenahradí diskuzi a společná rozhodnutí nad jednotlivým nádorovým onemocněním. Doporučené „guidelines“ nemohou postihnout všechny klinické možnosti a situace. Je naprosto žádoucí, aby kvalitním rozhodovacím procesem prošel každý pacient s nádorovou malignitou.

U chirurga se předpokládá respekt této zásady a aktivní přístup ke kooperaci. Je nutné, aby byl dostatečně edukován o jednotlivých parametrech nádoru a nechirurgických modalitách léčby.

V interdisciplinárním týmu pro karcinom prsu (KP) je diagnostik, chirurg, klinický a radiační onkolog a virtuálně často patolog. U KP vyžadujeme přesnou diagnózu, určení stadia choroby, typologii nádoru, diferenciaci tumoru, jeho hormonální dependenci, údaje o proliferační aktivitě, HER2 statusu. V úvahu bereme angioinvazi a perineurální šíření nádoru.

Přesné a správné vyhodnocení všech parametrů predikuje úspěšnost léčby, prognózu a vlastní osud pacienta.

Karcinom prsu – úvod:

Karcinom prsu (KP) je nejčastější nádorové onemocnění žen. Představuje celosvětový problém. Situace v ČR je obdobná jako v tradičních zemích EU. Moderní diagnostické metody, mamografický screening, multidisciplinární komplexní léčba KP a uplatňování nových poznatků významně snížily mortalitu. Incidence onemocnění však trvale mírně narůstá. Boj s touto nemocí se odehrává v několika liniích. Je to prevence, komplexní léčba primárního nádoru, řešení recidiv a generalizace onemocnění. Biologické vlastnosti nádoru umožňují odhad prognózy pacienta a predikci účinnosti individuální léčby.

Přes nepochybnou vysokou úspěšnost léčby karcinomu prsu v raných stadiích a posun úspěšnosti léčby u metastatické formy zůstává karcinom prsu i nadále nejčastější onkologickou příčinou úmrtí u ženské populace. Ve většině případů neznáme etiologii onemocnění. Nemáme tak ani primární účinnou prevenci této nemoci. Současným trendem je snaha detailněji poznat biologické vlastnosti nádorů prsu. Znalost těchto biologických parametrů lze využít i při indikaci k chirurgickému operačnímu výkonu a jeho rozsahu na prsu a axile.

Epidemiologie

Dle posledních souhrnných údajů z Národního onkologického registru (NOR) bylo v roce 2014 v České republice nově diagnostikováno 7 008 žen s tímto onemocněním. Incidence činí 130 případů karcinomu prsu na 100 000 žen. To odpovídá přibližně 16 % všech hlášených malignit u ženské populace. Ve stejném roce zemřelo na karcinom prsu 1 940 žen, což představuje 36 úmrtí na 100 000 žen. V souvislosti se screeningovým programem vzrostl také počet zachycených novotvarů in situ v prsní žláze. Epidemiologické trendy u karcinomu prsu charakterizuje setrvale rostoucí incidence. Naopak stagnuje a mírně klesá mortalita.

Vysoká incidence malignit prsu je pozorována ve všech vyspělých zemích světa. Zcela na špici incidence jsou tradiční země EU a Severní Ameriky. Česká republika zaujímá 26. místo. Karcinom prsu velmi často postihuje pacientky v produktivním věku. Typický věk české pacientky s karcinomem prsu je v intervalu 60–69 let. Více než 38 % všech nemocných je mladších než 60 let. Pětileté přežití pacientek, u nichž byl karcinom prsu diagnostikován v klinickém stadiu I nebo jako karcinom in situ, činí téměř 100 %.

Při stále rostoucí incidenci a klesající mortalitě se navyšuje prevalence v populaci. V roce 2011 ve srovnání s rokem 2001 (39 821 žen) tak vzrostla o 69 %.

Záchyt onkologického onemocnění v časném klinickém stadiu výrazně zvyšuje naději na dobrý výsledek léčby a na dlouhodobé přežití. Dostupná populační data o karcinomu prsu ukazují stále rostoucí podíl časných stadií u nově diagnostikovaných případů onemocnění.

Etiopatogeneze karcinomu prsu

Riziko, že žena během svého života onemocní rakovinou prsu, je v současnosti 13 %. Jsou známé určité rizikové faktory, které zvyšují pravděpodobnost vzniku této nemoci.

Genetické a vrozené faktory – genetický karcinom prsu

Přibližně 5–10 % karcinomu prsu je podmíněno geneticky.
Významné jsou mutace supresorových genů BRCA1, BRCA2, p53, MSH2/MLH1, 5-TEN a STK-11.

Největší klinický význam mají mutace BRCA1 a BRCA2. Gen BRCA1 je lokalizován na 17. chromozomu. Je spojen až s 85% celoživotním rizikem vzniku karcinomu prsu. Gen BRCA2 je lokalizován na 13. chromozomu a celoživotní riziko je 84 %. Mutace přenášejí obě pohlaví. Někteří členové rodiny i přes přítomnost mutovaného genu neonemocní.

Riziko přenosu mutace na další generaci u obou zmíněných genů je cca 50 %.
Primární dvojitý karcinom ovaria a prsu obsahuje mutaci až v 85 %.

Dožití hranice 70 let u pacientů s mutací bez intervence je 53 %, při nadstandardní dispenzarizaci 59 %. Intervence typu mastektomie a gynekologické operace 77 % V indikacích pro chirurgickou intervenci jsou četné kontroverze.

Ke genetickému vyšetření jsou indikovány ty osoby, u nichž je možné očekávat vyšší pravděpodobnost nosičství mutace. Kritéria vyšetření zohledňují rodinnou zátěž, specifický histologický typ nádoru (TNBC), zvláštní nebo agresivní charakter prezentace nádorového onemocnění.

Vyšetření mutace genů BRCA1 a BRCA2 u rizikových pacientů a jejich rodinných příslušníků může významným způsobem přispět k odhadu rizika vzniku karcinomu. Pacienti s mutací jsou zařazováni do dispenzárního programu.

Možnosti preventivních opatření jsou otázkou pro specializovaná centra.

Familiární výskyt karcinomu bez průkazu mutace genů BRCA1, 2, p53

Rizikovým faktorem je výskyt karcinomu prsu v osobní či rodinné anamnéze (matka, sestra, babička), zejména v případě výskytu nádoru u žen mladších 40 let a bilaterálního postižení.

Kmenové nádorové buňky u nádoru prsu

U karcinomu prsu prokázány v kostní dřeni. Hrají úlohu při vzniku nádoru, jeho růstu a léčbě. Ovlivňují vznik recidivy a metastazování. U vzniku karcinomu prsu se uvádí deregulace klidového stavu kmenových nádorových buněk a prolomení ochranné imunologické bariéry.

Hormonální faktory

Vznik karcinomu prsu může být podmíněn delší expozicí estrogenů v organismu v průběhu života. Tradičně se uvádí časná menarche, pozdní menopauza, nuliparita, první gravidita po 30. roce života, krátká laktace a dlouhodobé užívání hormonální substituční léčby.

U hormonální antikoncepce byl dosud prokázaný vliv pouze u žen, které ji začaly užívat před 20. rokem života. Názory jsou výrazně kontroverzní.

Vliv hormonální substituční léčby (HRT) na vznik karcinomu prsu – v současnosti mnoho kontroverzních názorů.

HRT po dobu delší než 5 let je spojena s vyšším počtem změn na mamografickém obrazu, častěji je také indikována core cut biopsie (CCB).
Známá je multicentrická studie (Chlebowski R. T., Anderson G. et al. 2008), která testovala situaci u 16 608 postmenopauzálních žen.

Výsledek: Ve skupině s hormonální terapií významně vyšší počet patologických nálezů – 35 % vs. 23 % (placebo). Nutnost provedení core cut biopsií 10 % vs. 6 % (placebo).

Dietní faktory

Alkohol, zvýšený příjem tuků a obezita. U postmenopauzálních žen je nadměrná tuková zásoba spojena s vyšší plazmatickou koncentrací estrogenů z androgenních prekurzorů.

Benigní změny prsu – fibrózně-cystická mastopatie, lobulární neoplazie

Nutno posoudit stupeň proliferace, event. přítomnost buněčných atypií.

Vlivy zevního prostředí, fyzická a duševní aktivita

Významný je i dlouhodobý stres.

Diagnostika

Minimální karcinomy tvoří asi 35–40 % všech zachycených nádorů prsu.

K základním diagnostickým postupům patří:

  • klinické vyšetření prsů,
  • jednou za měsíc je doporučováno samovyšetření prsů ženou, a to po skončení menstruace,
  • mamografie – symptomatická a screeningová. Screening v ČR hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění dle vyhlášky 372/2002 Sb.,
  • ultrasonografie,
  • duktografie,
  • magnetická rezonance prsu – jedná se o vyšetřovací metodu se speciálními indikacemi – např. denzní žláza prsu, podezření na multicentrický či bilaterální nádor, odlišení jizvy po operaci prsu od nádorové recidivy, dispenzarizace vysoce rizikových žen, vyšetření prsů žen po augmentaci,

Odběr biopsie:

  • aspirační biopsie (FNA),
  • core-cut biopsie (CCB),
  • vakuová biopsie mamotomem,
  • chirurgická biopsie.

Při průkazu maligní léze v prsu je nezbytné před zahájením léčby doplnit vyšetření potvrzující či vylučující diseminaci onemocnění (rtg. plic, sono břicha, scintigrafie skeletu).

Mamografický screening

Jde o vyšetření u pacientů bez příznaků choroby:

  • v ČR zaveden IX/2002,
  • dolní věková hranice v ČR 45 let,
  • horní hranice bez omezení,
  • vyšetření hradí zdravotní pojišťovny,
  • screeningový program a jeho výsledky vyhodnocuje Národní referenční centrum,
  • v ČR t. č. 69 screeningových center, pravidelná kontrola nejméně u 30 center za rok,
  • screening respektuje zásady European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis,
  • rok 2010, Amsterdam: pokles mortality KP u populace žen ve screeningu o 25,5 %.

Schéma managementu sreeningu KP

Mamografie (2 čtení) negativní nález → za 2 roky nové vyšetření,

nejasný nález (MICC, denzita Tabar 4,5) → doplnění o klinické vyšetření sono, cílený rtg., core-cut biopsie (CCB, event. vakuová biopsie) → negativní nález → komise → datum kontroly,

pozitivní nález nutno ověřit biopticky, CCB, vakuová biopsie – standardní histologické vyšetření a molekulární genetická analýza patologem → interdisciplinární mamární komise,

rozhodovací proces.

Core-cut biopsie (CCB)

  • nenahraditelná diagnostická metoda,
  • vzestup počtu vyšetření s rozvojem diagnostiky lézí v prsu,
  • snižuje potřebu chirurgických biopsií,
  • poskytuje maximum možných informací,
  • možnost přesné histologicko-morfologické a molekulárněgenetické analýzy
  • (G – grading, H – dependence, proliferační index Ki67, HER2/neu status),
  • umožní určení prediktivních a prognostických faktorů,
  • vysoká přesnost v rozlišení lézí (CCB 96 % vs. chirurgická biopsie 98 %),
  • falešná negativita 3–7 %,
  • vysoká senzitivita,
  • diagnostika CCB je přesnější a pro patologa méně stresová než „frozen biopsy“,
  • výsledek CCB lze očekávat při pozitivitě KP do 24 hodin.

Vakuová biopsie

Indikace:

  • MICC (mikrokalcifikace),
  • nehmatné a nejasné léze na MG/sono,
  • ložiskové léze < 10 mm,
  • rozpor mezi vyšetřením MG/sono,
  • kolize mezi zobrazovacími vyš. a core-cut biopsií (CCB),
  • změny po operaci prsu – mezenchymální reakce,
  • RSA, ADH, podezření na DCIS.

Komplikace: hematom, zánět (nutnost aseptického provedení).

Výhody: více odebrané tkáně – vyšší referenční hodnota nálezu, zavedení navigačního klipu.

Závěr:

U maligních lézí nenahrazuje operační výkon.

U benigních lézí je postačující, pokud léze byla odstraněna celá.

Spolupráce chirurga s diagnostikem – je průběžná:

  • u malých nehmatných KP je nutná navigace (Frankeho kovový vodič, kovové klipy, značení na kůži, značení karbonem),
  • rtg. pooperační vyšetření okrajů resekátu u mikrokalcifikací (MICC – přístroj BioVision),
  • navigace na detekci SLN (sono axily + biopsie uzliny),
  • v případě indukční systémové léčby nutné označit původní velikost nádoru → pigmentace 3–4 karbonových bodů po 2. cyklu indukce,
  • při dispenzarizaci pacienta po terapii (recidiva v jizvě, prsu, axile).

Spolupráce chirurga s patologem – conditio sine qua non:

  • je velice častá, průběžná, začíná správným odběrem bioptické tkáně a její fixací,
  • spolupráce při hodnocení nálezu v resekátu, amputátu a uzlinách,
  • stav resekčních linií, okrajů → dopad na indikaci k reoperaci → ovlivňuje rozsah chirurgického výkonu na prsu a axile,
  • určení onkologické bezpečnosti a radikality chirurgického výkonu,
  • chirurg se musí průběžně edukovat a akceptovat nové poznatky v molekulárněgenetické analýze.

Histologická klasifikace karcinomu prsu

Tradiční histologická klasifikace karcinomu prsu vychází především z morfologie nádoru. Karcinomy se dělí na duktální, lobulární, smíšené a ostatní (karcinom papilární, mucinózní, medulární, metaplastický). Tato klasifikace v současnosti již nedostačuje. Je doplněna molekulárněgenetickou analýzou.

Významným fenoménem u lobulárních karcinomů je ztráta exprese E-cadherinu, zodpovědná za ztrátu kohezivity nádorových buněk. Vede k jejich volnému růstu s infiltrativním šířením do okolní tkáně.

Rozlišení lobulárních a duktálních neoplazií má zcela zásadní význam u lézí rostoucích in situ. Duktální karcinom in situ (DCIS) je považován za skutečnou malignitu s tendencí k progresi do invazivní formy. V daném případě k němu přistupujeme jako k reálnému karcinomu se vší radikalitou. Vyžaduje operaci na prsu i v axile, zpravidla i adjuvantní léčbu. Lobulární karcinom in situ (LCIS) je chápán jako ukazatel onkologické instability prsu a zvýšeného rizika vzniku invazivního nádoru lobulární či duktální diferenciace. Nevyžaduje chirurgickou intervenci.

Molekulární genetická analýza

Je založena na stanovení exprese specifických proteinů.

V současnosti diferencujeme čtyři základní skupiny:

  1. karcinom s luminální diferenciací typu A,
  2. karcinom s luminální diferenciací typu B,
  3. nádory HER2/neu pozitivní,
  4. nádory triple negativní (TNBC).

Karcinomy s luminální diferenciací A a B se liší v klinickopatologických parametrech. Luminální A-karcinomy vykazují vysokou expresi hormonálních receptorů, nízkou proliferační aktivitu (Ki67), dobrou diferenciaci (G 1, 2). Procento recidivy je nízké.

Luminální B-karcinom má výrazně vyšší index Ki-67, nižší procento exprese PR hormonálního receptoru, častěji recidivuje. Informace má významný impakt na indikaci k HT.

Tekutá biopsie – flow biopsy – u karcinomu prsu:

  • princip detekce DNA nádorových buněk v periferní krvi,
  • nádorové buňky mají zvýšený obsah DNA (polyploidita),
  • v séru je zvýšena hodnota DNA víc než v plazmě,
  • metoda je ideální u cirkulujících nádorových buněk,
  • možnost zachycení recidivy metastazování (generalizace),
  • je to vhodná metoda pro monitoring onkologické léčby.

Společné potíže

Limitace core-cut biopsie CCB v definitivní patologické diagnóze:

  • fibradenom vs. cystosarcoma phyllodes,
  • RSA vs. tubulární invazivní C50,
  • problematika ADH vs. DCIS,
  • LN (lobulární neoplazie) vs. LCIS vs. low grade lobulární invazivní KP,
  • metaplastický invazivní karcinom,

další limitující faktory: erudice patologa, kvalita odběru tkáně, správná metoda fixace a zpracování

nutnost spolupráce celého multioborového týmu s patologem interdisciplinární
spolupráce nesmí absentovat.

 Lobulární neoplazie – riziko vzniku karcinomu prsu obou základních typů:

  • léze vycházejí z výstelky lobulů,
  • většinou náhodný nález v resekátu, amputátu nebo v okrajích,
  • léze jsou často multicentrické, bilaterální či nehmatné,
  • MG je nepřínosná, sono většinou také, nadějí je MRI s vysokým kontrastem,
  • dg. je velice obtížná, včetně diferenciální diagnózy,
  • asi u 40 % žen se vyvine invazivní karcinom prsu – umocněno procentem buněčné atypie, stupněm proliferace a rizikem pozitivní rodinné anamnézy pro karcinom prsu,

Mezi lobulární neoplazie patří:

  • lobulární hyperplazie,
  • hyperplazie s buněčnou atypií,
  • lobulární ca in situ,
  • invazivní karcinom,
  • přesnou diagnózu lze provést pouze extenzivním histologickým vyšetřením a molekulární
  • genetickou analýzou,
  • LCIS je pokládán za onkologickou instabilitu prsu,
  • u pacientů s LCIS je prokázán vyšší výskyt obou typů invazivního karcinomu prsu (studie NSAB-P1),

low grade invazivní lobulární karcinom = nekončící stigma pro patologa, chirurga a onkologa.

Klinický význam lobulární neoplazie – vše na patologovi:

lobulární neoplazie (LCIS) se sleduje, neoperuje, event. podání chemoprevence.

Závěr pro kliniku:

Každá nejistota v LN patří do interdisciplinární mamární komise, zvážení indikace chirurgické biopsie.

Přítomnost LN v okrajích excize nutno zaznamenat do dokumentace pacienta.

Není-li invazivní složka lobulární neoplazie, není třeba chirurgického výkonu.

Neoadjuvance:

Indukční, neoadjuvantní terapií označujeme takovou léčebnou modalitu, která předchází onkochirurgickému výkonu. Její klinická aplikace v onkologii započala v 80. letech a rozšířila se v následujícím desetiletí minulého století. Indukce prochází svým vývojem, upřesňují se indikace, výběr pacienta, její zahájení, složení a timing operace po ukončení indukce.

Jako indukční léčba je podávána chemoterapie, hormonální léčba nebo biologická léčba.

Významně se zvýšilo procento celkových odpovědí na systémovou léčbu (ORR). Především se ale navýšila četnost kompletních klinických odpovědí (cCR) a kompletních patologických odpovědí (pCR). V současnosti máme již dostatečné množství dat (EBM), která tento druh léčby řadí mezi standardní léčebné modality. Neoadjuvance představuje nejvýznamnější krok ve vývoji chemoterapie (Bonnadonna). Výsledky četných studií podporují oprávněnost jejího nasazení jako samostatné modality (NSABP-B18, NSABP-B27, Kaufman M., Ann Oncol, 2007).

Indikace pro neoadjuvantní léčbu u KP:

  • inflamatorní karcinom,
  • lokálně pokročilý, primárně inoperabilní – stadium II b, III a, III b,
  • primárně operabilní se záměrem provést BCS (breast conserving surgery).

U zánětlivého karcinomu platí pro chirurga primárně „noli tangere“. Chirurgický výkon až po indukci.

Primární operace u kategorie a + b by znamenala vážné medicínské pochybení a postup „non lege artis“. Ve všech základních indikačních bodech je neoadjuvance výzvou pro klinického onkologa, chirurga, radiodiagnostika i patologa.

Kdy předpokládáme významnou léčebnou odpověď na indukci:

  • invazivní duktální karcinom,
  • vysoký grading → nízká diferenciace nádoru (G3),
  • hormonální independence (ER, PR negativní – nebo nízké procento),
  • vysoký index Ki67 (vysoká proliferační aktivita)
  • triple negativní nádory a jeho podtypy – hlavně basal-like typ,
  • HER2/neu karcinomy,
  • krátká anamnéza, rychlý nádorový růst,
  • nízký věk pacienta.

Často konstatujeme rychlé až dramatické zmenšení či vymizení nádoru (viz obr. 1. a 2.)
 

Obr. 1. Ideální situace - histologie:

Obr. 2.: Mamografie před a po indukci

Přínos neoadjuvantní léčby pro chirurga a pacienta:

  • zmenšení nádorového ložiska,
  • uvolnění nádoru od kůže, event. od stěny hrudní,
  • vyšší procento prs záchovných výkonů,
  • změna inoperabilního nádoru na operabilní → downstaging,
  • má příznivý vliv na chirurgickou rozvahu o rozsahu operačního výkonu na prsu a axile,
  • vyšší možnost provedení onkologicky bezpečné, prs záchovné operace (BCS),
  • neovlivní zásadně procento chirurgických komplikací, včetně hojení operační rány,
  • zvyšuje příznivý lokální kosmetický efekt.

Řada onkologických benefitů:

  • downstaging karcinomu prsu,
  • významně pozitivně ovlivnila počet léčebných odpovědí,
  • stouplo procento kompletních klinických a patologických odpovědí (cCR, pCR).

Indukční léčba odhalila nepřesnosti a nedokonalosti klinické a radiologické onkologické monitorace. Onkologové museli přijmout průkazný fakt, že kompletní klinická odpověď (cCR) se nekryje s kompletní patologickou odpovědí (pCR). To vedlo k logickému požadavku na nezbytnost chirurgické léčby i při dosažení cCR.

 Kliničtí onkologové získali možnost:

  • modifikovat v průběhu indukční léčby její složení,
  • monitorace účinku indukce na vlastní biologickou charakteristiku nádoru a jejich změn,
  • opakovat biopsii nádoru a sledovat vývoj hodnot biomarkerů,
  • u pacientek s karcinomem prsu s overexpresí proteinu HER2 proběhla řada neoadjuvantních studií. Jedna z největších – studie NOAH – prokázala významný nárůst pCR po přidání trastuzumabu k neoadjuvantní chemoterapii (43 % vs. 23 %). Další nárůst pCR je sledován při přidání pertuzumabu k trastuzumabu (studie NeoSphere, 46 % vs. 29 %).

Metaanalýza řady studií prokázala, že pacienti s dosaženým pCR z této léčby profitují ve výše jmenovaných parametrech. Naopak zjištění reziduálního invazivního karcinomu či preinvazivní formy (in situ) v prsu anebo rezidua nádoru v axilárních lymfatických uzlinách znamená pro pacienta horší prognózu. (Minkwitz G., JCO)

Přínos neoadjuvance pro klinického onkologa a pacienta:

  • praktické klinické ověření léčebné odpovědi na nastavenou léčbu (režim a složení),
  • ovlivňuje rozvahu o indikaci a rozsahu adjuvantní péče („co funguje v neoadjuvanci, mělo by přinést efekt i v adjuvanci“),
  • počet lokálních recidiv není zvýšen (< 1 %/1 rok, < 15 %/10 let),
  • důležitý časový prostor na provedení genetického vyšetření – mutace BRCA1, 2,
  • ovlivňuje rozvahu a indikaci k bilaterální profylaktické mastektomii,
  • významně příznivý psychologický vliv na lékaře i pacienta.

Co se vytýká neoadjuvantní léčbě u karcinomu prsu:

  • nedochází k zásadnímu navýšení v parametru OS (kromě pacientů s pCR),
  • chirurg operuje v případě cCR a pCR tzv. „naslepo“ – omezené možnosti kontroly,
  • vyšší procento lokálních recidiv (není však jednoznačně prokázáno),
  • vyšší počet seromů v operační ráně,
  • edém měkkých tkání v axile – ztížená preparace při axilární disekci (lze překlenout řádnou topografickou orientací a anatomicky šetrným způsobem operování),
  • změna stromatu axilárních lymfatických uzlin – nebyla statisticky prokázána vyšší falešná negativita u SLNB po neoadjuvanci.

Zásady chirurgické rozvahy po neoadjuvanci:

  • cílem je dosažení bezpečného onkochirurgického výkonu na prsu a v axile,
  • zajistit nutnou navigaci na původní nádorové ložisko (klip, vodič, pigment),
  • dosažení dostatečně široké čisté resekční linie = čistých okrajů,
  • chirurgický výkon sleduje i kosmetický efekt,
  • nesmí zvyšovat morbiditu pacienta, nebo dokonce přivodit jeho invalidizaci,
  • respekt původní TNM klasifikace a biologických parametrů nádoru,
  • respekt faktu, že cCR ≠ pCR – mikroskopická rezidua nádoru, klasifikace odpovědi na indukci dle Chevalliera.

Výkony na spádovém lymfatickém systému axily při indukční strategii

Není zcela vyřešena otázka u klasifikace cT1-2N0M0. Trvá kontroverzní diskuze, zda axilární staging metodou SLNB provést před zahájením indukční léčby, nebo po jejím ukončení, zároveň s výkonem na prsu v jedné době. V současnosti probíhají studie, které se zabývají značením nádorové uzliny před indukcí a její cílenou extirpací po ukončení (TAD = target axillary dissection, studie ACOSOG 1071).

Preferujeme sentinelovou biopsii před zahájením indukce. Získaný výsledek považujeme za přesnější.

Respektujeme tyto námitky proti SLNB po indukci:

  • desmoplastická reakce v uzlině,
  • přestavba stromatu uzliny,
  • jizvení → změna průchodnosti lymfatik,
  • embolizace lymfatických cév při indukční léčbě,
  • blokáda lymfatik vlivem regrese nádoru – rozdílný účinek podaných léčiv v indukci na lymfatický systém.

Rozsah chirurgického výkonu na prsu a axile po indukci se řídí:

  • původní klasifikací cTNM,
  • přihlížíme ke klasifikaci yTNM po indukci,
  • respektujeme obecné zásady chirurgického výkonu na prsu a axile,
  • timing 3–4 týdnů od poslední aplikace systémové léčby,
  • kooperace s klinickým onkologem je nezbytná.

Chirurgická léčba:

Ve škále terapeutických modalit má chirurgická léčba stále významné postavení. Až v 85 % případů karcinomu prsu je prováděn operační výkon. Rozsah operace a její timing jsou strategická rozhodnutí. Vývoj ukázal, že je chirurg nemůže provést zcela sám. Musí respektovat výsledek rozhodovacího procesu interdisciplinární komise.

Obecné zásady a typy chirurgické léčby u karcinomu prsu

Při respektu stagingu onemocnění diferencujeme chirurgické výkony na prsu pro jeho karcinom na kurativní, paliativní – sanační, rekonstruktivní (jsou v gesci plastických chirurgů).

Zásadou je onkologická bezpečnost výkonu. U kurativních dostatečná radikalita. Operační výkon nesmí způsobovat zbytečnou morbiditu, nebo dokonce pacienta invalidizovat. Součástí většiny kurativních výkonů na prsu je i výkon na spádovém lymfatickém systému. Disekce axily i sentinelová biopsie mají stagingový význam.

Chirurgická léčba je primární modalita pro časný karcinom prsu (stadium 0, I, IIa). U lokálně pokročilého a inflamatorního karcinomu prsu následuje po neoadjuvantní léčbě (CHT, HT, biologická léčba, event. RT).

U metastatického karcinomu prsu (játra, plíce) intervenuje chirurg pouze ve vybraných případech. Sanační intervenci si vyžádá krvácení nebo sepse z ulcerovaného nádoru. K zakrytí vzniklého defektu měkkých tkání je přínosem účast plastického chirurga.

BCS – breast conserving surgery – prs šetřící výkony

Jsou možné u časného karcinomu prsu nebo po významném downstagingu po neoadjuvanci u lokálně pokročilého nádoru.

Lumpektomie, segmentektomie a kvadrantektomie jsou subtypy parciální mastektomie. Liší se od sebe pouze rozsahem resekované tkáně.

Striktním požadavkem jsou „tumor free margins“. O šíři čisté resekční linie se vedou stále bohaté diskuze, jednoznačná shoda zatím není. V současnosti se toleruje 1mm šíře. Z technických a komunikačních důvodů je vhodné označit jednotlivé plochy resekátu s patologem předem dohodnutým způsobem. Po BCS je nezbytná adjuvantní RT. Pro potřeby navigace adjuvantní RT zakládáme na lůžko původního nádoru 3–4 kovové klipy.

Mastektomie (ME) je u karcinomu prsu stále aktuálním výkonem. Jde o úplné odstranění celého prsu s lemem kůže, areolomamilárního komplexu a pektorální fascie. Na rozdíl od původní Halstedtovy mastektomie se oba prsní svaly ponechávají. (Halstedt W. S., 1894, Am J Surg)

ME má několik variant – k těm nejběžnějším patří:

  • prostá mastektomie,
  • radikální modifikovaná mastektomie zaujímající i disekci axily (RMM),
  • subkutální ME – ponechává areolomamilární komplex. Nutné pamatovat na její menší radikalitu. Po tomto výkonu zůstává asi 10 % reziduální tkáně prsu. Je indikovaná u některých forem DCIS nebo u pacientek s pozitivní mutací onkogenu BRCA1 jako profylaktický výkon.

Mastektomie je metodou volby u lokálně pokročilých nádorů nebo u recidivy karcinomu prsu po BCS. Má stále své místo v chirurgické léčbě u rozsáhlých nebo nepříznivých typů DCIS.

Poznámky k rozsahu chirurgické péče u malých karcinomů prsu

S neinvazivní formou karcinomu prsu (DCIS) a malými invazivními karcinomy prsu se setkáváme v klinické mamologické praxi stále častěji. Jde o významný a dlouhodobý impakt fungujícího mamárního screeningu. Tyto nádory jsou zpravidla diagnostikovány ještě před svojí klinickou prezentací.

Extenzivní histologické vyšetření a rozsáhlá, dnes již standardně požadovaná molekulárněgenetická analýza fenotypu nádoru jsou součástí informace o nádorové lézi.

Velké kvantum nových informací a poznání přináší své výsledky a tím i nové zkušenosti. Nabízí se logicky řada otázek, zda aplikovaná péče a její rozsah je skutečně up-to-date potřebná. Nejde o overtreatment – není prostor a čas pro změny? Při aplikaci jednotlivých léčebných modalit si často klademe otázku: „Jak hodně je dost?“ Odpověď není vždy snadná a někdy zatím ani možná. Prosazujeme personalizovanou (adresnou) onkologickou péči.

Chirurgická léčba karcinomu prsu 1. a 2. stadia

U časného karcinomu se prosadily konzervativní, prs šetřící chirurgické výkony – BCS. Vytěsnily tradiční mastektomii (ME). Fisherovy a Silversteinovy studie prokázaly, že dlouhodobé výsledky po BCS doplněné RT jsou srovnatelné s amputačními výkony bez RT, a to jak v procentu recidiv, tak v parametrech DFI a OS. BCS má významně nižší pooperační morbiditu a vysoký efekt kosmetický a psychologický. Validitu původních informací potvrzuje i nedávno ukončená kontrolní studie EORTC 10801 pro T1–2, N0, M0 po 20 letech (EBCC – Vídeň, 2012). Frekvence BCS u časného karcinomu prsu osciluje mezi 85 a 90 %. Sleduje bezpečné odstranění nádoru, přesný axilární staging a čisté resekční linie – šíře okrajů.

Radikalita výkonu – resekční linie musí být čistá. Je tolerována 1mm šíře zdravé tkáně. Pokud jsou okraje užší nebo je prokázán kontakt nádoru, je nutná smysluplná reresekce. Není-li opakovaně úspěšná, je indikována ME. Atypické hyperplazie (duktální, lobulární), lobulární ca in situ (LCIS) v resekční linii nejsou indikací k reresekci. Optimální šíře okrajů, nutnost reresekce a onkologická bezpečnost výkonu jsou i dnes předmětem diskuzí (Houssami, St. Gallen 2013). Konsenzus 1 mm zůstává platný jak pro invazivní KP, tak pro DCIS. Výkon BCS musí být doplněn adjuvantní RT. V opačném případě je pacient ohrožen recidivou (27–35 %). Pokud nelze RT zajistit či aplikovat (zdravotní limitace), nelze BCS provést. Další absolutní kontraindikací jsou nádorová multicentricita, difuzní mikrokalcifikace kolem nádoru a nesouhlas pacienta s BCS. Po konzervativních výkonech je tolerována recidiva do 1 % za rok a 10 % za 10 let po výkonu.

Chirurgická léčba DCIS

Přístup je stejný jako k časnému karcinomu prsu. Začínáme co nejpřesnější navigací, preferujeme BCS. Chirurg pracuje tzv. „naslepo“. Výkony jsou zatíženy nutností reresekce (až 40 %). Je paradoxem, že definitivní řešení DCIS vyžaduje častější ME než časný KP (studie MOKBEL 2014). Je-li DCIS léčen pouze BCS, lze očekávat lokální recidivu v 50 %. Asi 30–50 % všech recidiv však obsahuje invazivní nádor. Studie NSABP-B-17 prokázala příznivý efekt adjuvantní RT.

Mastektomii vyžaduje multicentrický nebo rozsáhlý DCIS, difuzní mikrokalcifikace, opakovaně pozitivní okraje resekátu a selektivně recidiva.

SLNB indikujeme u G3, mikroinvazivní formy DCIS, nepříznivého fenotypu (high-grade). Postupy u DCIS nejsou jednotné, zůstává řada kontroverzí. Pomoci mohou skórovací systémy (VNPI – Van Nuyes Prognostic Index). U invazivního typu je to samozřejmostí.

Axilární staging (AD)

Je bezpodmínečnou součástí operačního výkonu u karcinomu prsu. Stav axilárních uzlin je zásadní informací pro staging, léčbu a prognózu. Přesnost axilárního stagingu je závislá na počtu odstraněných uzlin a jejich extenzivním histologickém vyšetření.

Axilární disekce (AD) je tradiční a přesná metoda. Zatěžuje však pacienta vyšší pooperační morbiditou. Axilární disekce odstraňuje lymfatické uzliny 1. a 2. etáže axilární. Uvádí se chybovost 2–3 %. Při tzv. blind-samplingu – odstranění zvětšených či podezřelých uzlin – dosahují falešné výsledky více než 15 %.

I v současnosti platí závěr Fischerových studií: AD 1. a 2. etáže s vyšetřením minimálně 10 lymfatických uzlin je spolehlivá metoda axilárního stagingu a prognózy onemocnění. Byla diskutována otázka, zda AD má i význam terapeutický. Studie NSABP-B-04 však takový terapeutický benefit neprokázala. Blandova metaanalytická studie uvádí pozitivní vliv AD na DFI, OS v 5–10 %.

Stále hledáme co nejméně invazivní postupy, které by zajistily stejně kvalitní informace jako AD.

SLNB – chirurgická biopsie sentinelové uzliny

Je zlomovým momentem v axilárním stagingu (v praxi od roku 1990). Přechod od axilární disekce k SLNB u časného karcinomu prsu lze v jistém pohledu srovnat s přechodem od mastektomie k prs šetřící chirurgii.

Celkem 69 recentních studií hodnotilo SLNB a její validitu pro axilární staging. (Cody) Nejznámější je studie NSABP-B-32 (Lancet Oncol, 2010). Chirurgická SLNB má 96% úspěšnost, falešná negativita nepřesahuje 7 %. Je validním a bezpečným ekvivalentem AD. Studie prokázaly, že mezi oběma metodami není signifikantní statistický rozdíl v procentu OS, DFS ani v počtu úmrtí.

Pokud není sentinelová uzlina detekována Tc nebo patentní modří, provádí se disekce axily. Kvantita kumulace radiofarmaka se měří tzv. gama-sondou. „Horká uzlina“ je každá, která má trojnásobně vyšší aktivitu než ostatní axila.

Srovnání morbility AD a sentinelové biopsie vyznívá jasně pro volbu miniinvazivní metody. Obava z lymfedému končetiny a omezení její pohyblivosti klesají při sentinelové biopsii
na 1–2 % proti cca 20 % u AD. Raná infekce klesá ze 6–19 % při AD na pouhé 1 % u sentinelové uzliny. U sentinelové biopsie je nutné myslet na alergickou reakci po aplikaci patentní modři. Vyskytuje se asi ve 2 % případů a ze zkušenosti můžeme doložit, že průběh reakce může být velice dramatický.

Consensus St. Gallen 2011: Axilární disekce u časného stadia KP by neměla být prováděna bez předchozí SLNB. Není přesně určeno, kolik uzlin odebrat. S vyšším počtem odebraných SLN klesá procento falešné negativity, ale stoupá morbidita. Nejvýznamnější je biopsie z prvních 3 uzlin.

Pozitivní SLNB – je nutná axilární disekce? Touto problematikou se zabývaly studie ACOSOG Z 0011, IBCSG-23-1, EORTC AMAROS a EORTC POWER. Je celkem shoda pro AD u makrometastázy (≥ 2 mm). V případě submikrometastázy (ITC, ≤ 0,2 mm) AD neprovádíme. U mikrometastázy (0,2–2 mm) není dnes již chirurgický výkon indikován. V každém případě je pozitivita SLNB výzvou pro aplikaci systémové léčby a RT.
Asi u 80 % případů jsou nonsentinelové uzliny negativní. Milánská studie a zmíněná ACOSOG-Z-0011 podporují svými závěry oprávněnost odstoupení od AD u pozitivní SLNB i v případě makrometastázy s příznivým fenotypem nádoru. Pacienti však musí být zajištěni adjuvantní systémovou léčbou a RT. Na tomto postupu však zatím není úplná shoda.

Je potřebná chirurgická SLNB u malých nádorů s příznivým fenotypem? Nejde
o overtreatment? Toto je aktuální otázka u karcinomu prsu do velikosti 10 mm a s příznivým fenotypem. Podle některých autorů (Cody, EBCC – Vídeň, 2012) je pro malé nádory typu Luminal A axila „a no go zone“. K zavedení tohoto přístupu bude třeba dalších studií.

Resekční okraje

Jejich kvalita ovlivňuje prognózu pacienta, procento lokální recidivy, OS a DFS. Šíře čisté resekční linie je stále kontroverzním problémem a dosud neexistuje jednotný konsenzus. Na jejich kvalitu má vliv existence dalších mikroskopických ložisek, které nemusí mít souvislost s odstraněným nádorem. Kvalita resekčního okraje je parametr úspěšnosti onkologické léčby a použité operační techniky.

Pozitivní okraje: přítomnost buněk invazivního KP nebo DCIS v resekční linii.

Za pozitivní okraje nejsou považovány: LN, LCIS, ADH v okrajích resekce.

Kvalita resekčních okrajů:

  • negativní – čistý okraj > 1 mm,
  • zavřené < 1 mm
  • pozitivní – fokální 3 kontaktní místa tumoru v linii
  • extenzivně pozitivní – mnohočetné kontakty.

Konsenzus konference Milán, 2005: čisté resekční linie – základní požadavek.

Jakým způsobem peroperačně kvalitu a šíři čistých okrajů kontrolovat?

  • Peroperačním pohmatovým nálezem,
  • peroperačními zmrazenými řezy – vyžadují přítomnost patologa na sále → falešná negativita (až 20 %) – vysoká technická obtížnost vyšetření (Osborne, 2012),
  • peroperační otiskovou cytologií – patolog na sále, problémy totožné,
  • shave margines – přířezy, lamely, shaving poresekční kavity,
  • kvalita fixace a zpracování materiálu.

Nové technologie pro peroperační kontrolu čistých resekčních okrajů

Jednou z nadějí je peroperační sonografie. Slibné jsou výsledky studií OCEAN a CONTACT. Další možností je pro nás zatím nedostupná sonda MarginProbe (viz obr. 3.). Pracuje na podkladě kvantifikace DNA metodou radiofrekvenční spektroskopie. Rozliší tkáň nádorovou od zdravé. Průměrná doba měření činí 7 minut, citlivost do hloubky 1 mm.

Obr. 3.: Peroperační kontrola  čisté resekční linie

Naopak dostupným se pro nás nedávno stal rtg. přístroj BIO-VISION. Dává peroperační přehled o topografii ložiska v resekátu a informuje o resekční linii.

Sonda MarginProbe (viz obr. 4.). Pracuje na principu radiofrekvenční spektroskopie. Do hloubky 1 mm detekuje a diferencuje invazivní karcinom prsu, DCIS a zdravou tkáň. Doba měření je zanedbatelná, nepřesahuje 10 min.

Obr. 4.: MarginProbe

Sonografie studie Contact-Amsterdam.

Velmi nadějná peroperační kontrola. Při použití ultrazvukové sondy se vyskytly pozitivní okraje ve 3,3 % vs. 16,4 % bez sono. Nádory v uvedené studii byly palpovatelné.

Systém Bio-Vision – mobilní digitální rtg. přístroj, který vyhodnocuje kvalitu resekátu prsu ve 3D zobrazení. Je možnost vstupu na PACS. Operující chirurg okamžitě vidí stav a kvalitu resekátu, pozici nádoru, mikrokalcifikace a stav okrajů. Navíc má možnost přímé komunikace s radiodiagnostikem a patologem. Tato technologie je již v ČR zavedena. Se systémem Bio-Vision máme velmi dobré zkušenosti, především s mikrokalcifikací (MICC).

Reresekce pro pozitivní okraje se zatím neprovádějí podle jednotného protokolu – nutná kooperace chirurga s patologem.

Radioterapie – spolupráce chirurga s radiačním onkologem

Výsledky chirurgické léčby by zdaleka nebyly tak příznivé, pokud by prs šetřící léčba neobsahovala ozáření prsu dávkou 45–50 Gy. Bez RT jsou výkony BCS až ve 35 % zatíženy lokoregionální recidivou. Nejvíce recidiv vzniká v nádorovém lůžku.

Randomizované studie (Lyon, EORTC) prokázaly efekt při navýšení lokální dávky záření přímo na lůžko nádoru (boost). Chirurg je označí kovovými klipy. Lze jej aplikovat intersticiální BT nebo zevně elektronovým či fotonovým svazkem.

Samostatná BT – APBI (brachyterapie – accelerated partial breast irradiation). Metoda je založena na průkazu, že 60–80 % lokálních recidiv je v lůžku nádoru. Ozáření celého prsu po BCS u malých KP s příznivým fenotypem se pak jeví jako zbytečný overtreatment.

Jako EBM je často uváděna Polgárova randomizovaná studie, kde autor porovnával výsledky APBI a zevní RT celého prsu. Do této studie byly zavzaty karcinomy prsu duktálního typu s příznivým fenotypem nádoru a klasifikací T1 N0 (N1 mi) M0 -->. Po 7letém sledování nebyl shledán signifikantní rozdíl v procentu recidivy. Významně lepší byl kosmetický efekt u APBI. V současnosti je nejvíce rozšířena metoda mammosite (USA) nebo BT pomocí polyetylenových katétrů.

Mammosite – využívá malých balonkových katétrů, které se po resekci prsu vloží do kavity po odstranění tumoru. Konec je napojen na zdroj záření.

BT katétry – používáme metodu polyetylenových katétrů. Zavádíme je peroperačně za přítomnosti radiačního onkologa. Katétry jsou uloženy v resekční dutině v jedné nebo ve dvou řadách, vzdáleny od sebe vždy 10 mm. Používá se aplikace 10 frakcí iridia 192 à 3,4 Gy. Celý proces trvá 5 dní. Dle literárních údajů tento způsob APBI významně zvyšuje lokální kontrolu onemocnění a vytváří rezervu RT pro futuro.

Indikace ASTRO guidelines: pacientky ≥ 60 let, T ≤ 20 mm (pT1), unifokální, duktální typ, negativní okraje, G1–G2, vysoce pozitivní HR status, pN0, EIC nepřítomna.

INTRABEAM – cílená peroperační radioterapie

Je ekvivalentní metodou ke konvencionální zevní RT pro invazivní KP duktálního typu (T1). EBM je založena především na studii Targit – A (Vaidya). Jde o proceduru „one shot“ – s chirurgickým výkonem, peroperační RT v jedné době, při jedné anestezii. Na lůžko, resp. stěnu kavity, se během cca 30 min. jednorázově aplikuje dávka 16–20 Gy. Výsledky jsou povzbudivé. Metoda je velmi oblíbená v některých zemích EU. Po 4letém sledování není signifikantní rozdíl v procentu lokálních relapsů a vedlejších účinků. Představuje alternativu i pro pacienty, u nichž není možná zevní RT. Významně pozitivní je i ekonomické hledisko. Jde o přístroj mobilní, který lze použít bez významnějších hygienických opatření na operačním sále (obr. A, B). Má využití i u jiných onkologických onemocnění.

Závěr:

Multidisciplinární přístup a kvalitní rozhodovací proces v týmu zkušených odborníků jsou základními předpoklady pro úspěšnou strategii onkologické péče u každého pacienta. Na konečný výsledek léčby karcinomu prsu nemá vliv jen časná preklinická diagnóza z mamárního screeningu. Neméně důležitá je správná a cílená aplikace všech potřebných terapeutických modalit. V reálné současnosti existuje u malých KP a DCIS řada kontroverzí. Chirurgická léčba u této kategorie nádoru je jasně dominantní. Měla by se realizovat na specializovaných pracovištích mamární onkochirurgie.

Pro nové přístupy a rozsah chirurgické péče jsou na úrovni EBM k dispozici evidentně pozitivní výsledky a praktické zkušenosti. Onkochirurg je musí respektovat. Musí umět stále více kooperovat v dalších modalitách, včetně vytváření servisu pro jejich aplikaci (př. APBI). Neméně důležité je, aby měl k dispozici potřebnou moderní technologii a především dostatek zkušeností.

Stále platí: „Od starého vola učí se mladý orat.“ (Seneca) 

Kurz je již bez kreditace, vhodný k edukaci
Partner sekce
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se