Perzistující infekce HPV – její důsledky a prevence

Anotace

Lidské papilomaviry (HPV) jsou nejčastější pohlavně přenosnou infekcí. Celoživotní riziko infekce je 70 %. Naštěstí 80 % infikovaných se infekce dokáže zbavit. Perzistentní infekce vysoce rizikovými typy HPV je spojena s rozvojem přednádorových změn a následně karcinomu hrdla děložního, ale i dalších maligních lézí ženského i mužského genitálu a částečně i dalších oblastí přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (skvamokolumnární junkce).

Zabránění získání této infekce je pak ve svém důsledku primární prevencí všech těchto lézí. Toho lze dosáhnout sexuální abstinencí a částečně i bariérovou antikoncepcí. Posledních 10 let je možnost primární prevence očkováním kvadrivalentní, bivalentní a nejnověji nonavalentní HPV vakcínou. Všechny charakterizuje vysoká účinnost proti obsaženým typům HPV a výborná bezpečnost.

Úvod

Od objevení lidského papilomaviru (HPV) v roce 1907 uplynulo více než půl století, než bylo v letech 1974–1984 prokázáno prof. zur Hausenem kauzální spojení mezi HPV infekcí a karcinomem hrdla děložního, za což v roce 2008 získal Nobelovu cenu. Znalost zmíněné souvislosti byla podkladem k vývoji vakcín proti HPV, které byly v roce 2006 (kvadrivalentní vakcína Silgard®, HPV 6/11/16/18), 2007 (bivalentní vakcína Cervarix®, HPV 16/18) a 2015 (nonavalentní vakcína Gardasil 9®, HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58) uvedeny do klinického užívání, a k doporučení WHO opřít případný nově zakládaný screening karcinomu hrdla děložního o detekci přítomnosti HPV.

High risk (HR) typy HPV jsou druhým nejvýznamnějším známým lidským kancerogenem po tabákovém kouři. Jsou ve vysokém procentu nalézány i v dalších nádorech, a to nejen u žen (tab. 1).

Tab. 1: Výskyt HPV v nádorech

Muži jsou nejen přenašeči této nejčastější pohlavně přenosné infekce, ale i její obětí. Nízkorizikové (LR) typy stejnou měrou postihují muže i ženy s celkem 30 milióny případů genitálních bradavic ročně a způsobují také rekurentní respirační papilomatózu. HR typy stojí ročně za 11 000 případy karcinomů penisu a významně se podílejí i na karcinomu řiti a karcinomech hlavy a krku [1].

Lidské papilomaviry (HPV)

Papilomaviry jsou tvořeny dvoušroubovicí DNA, která kóduje až 8 časných (E) a 2 pozdní (L) proteiny, které se skládají do virové kapsidy. Z pohledu lidského zdraví má význam 40 typů, které infikují epitel kůže a sliznic, zejména anogenitální oblasti. Dle onkogenního potenciálu se dělí na vysoce (HR) a nízce (LR) rizikové (tab. 2).

Tab. 2: Maligní potenciál HPV virů

Nejvnímavější k infekci je oblast přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (hrdlo děložní, anus, pharynx), kde viry napadají nezralé keratinocyty, ke kterým pronikají přes mikrotraumata.

Přenos je prakticky výhradně sexuálním stykem, méně často z matky na dítě či pouhým kožním kontaktem.

Jedná se o nejčastější pohlavně přenosnou infekci s celoživotním rizikem infekce až 70 % při prevalenci 14–40 % s maximem mezi 18. a 25. rokem. Naštěstí u 80 % infikovaných dochází k vymizení infekce. Za měsíc po infekci se aktivuje nejprve buněčná a později protilátková imunita, která se však vyvíjí pouze u 54–69 % infikovaných. Perzistující (přetrvávající) infekce je spojena s klinickými projevy typickými pro jednotlivé skupiny HPV.

LR HPV se projevují genitálními bradavicemi a laryngeálními papilomy (rekurentní respirační papilomatóza, RRP). Z nich je více než 90 % spojeno s typy 6 a 11, které současně způsobují 10 % CIN I (cervikální intraepiteliální neoplazie).

HR HPV za současného působení dalších rizikových faktorů (časné koitarché, promiskuita, kouření, multiparita, dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce, další sexuálně přenosné choroby) vedou k rozvoji karcinomu hrdla děložního. Jak již bylo výše uvedeno, v nezanedbatelném procentu jsou rovněž podkladem karcinomu vulvy, vaginy, řiti, penisu a nádorů oblasti hlavy a krku.

Karcinom hrdla děložního

Karcinom hrdla děložního je v 70 % spojen s HR HPV typu 16 a 18. Ty jsou také podkladem 25 % CIN I, 50 % CIN II/III, 70 % ostatních genitálních karcinomů a 60 % karcinomů řiti. HR HPV jsou nacházeny v 99,7 % spinocelulárních karcinomů a v 56–94 % adenokarcinomů hrdla děložního. Dalších 5 nejčastějších typů HPV způsobuje 20 % karcinomů hrdla děložního.

Incidence tohoto karcinomu se u nás pohybuje kolem 18/100 000 žen.

Karcinom hrdla děložního má své screeningové programy, ať již opřené o cytologické vyšetření, či přítomnost HPV, které při patřičné účasti žen a certifikaci vyšetřovacích laboratoří snižují incidenci až na 4/100 000 žen. Ostatní HPV asociované karcinomy takovou možnost nemají. Pro ženy specificky se jedná o karcinomy vulvy a vaginy.

Genitální bradavice (kondylomata)

Genitální bradavice jsou ve více než 90 % způsobovány LR HPV typu 6 a 11. Jejich prevalence v populaci se pohybuje kolem 1 % [2] s mírným trvalým nárůstem [3]. Přestože se jedná o benigní onemocnění, má kvůli významné tendenci k rekurenci významný vliv na kvalitu života pacientů. Náklady na léčbu genitálních bradavic v Anglii [4] jsou považovány za jeden z důvodů změny zvolené vakcíny v plošném očkování proti HPV ve Velké Británii v roce 2012 z bivalentní na kvadrivalentní.

Kvadrivalentní vakcína je určena k aplikaci dívkám a ženám ve věku od 9 let a chlapcům a mužům ve věku od 9 let. Při dodržení očkovacího protokolu vykazuje 100% (95% CI: 92–100) účinnost proti kondylomatům způsobeným typy HPV 6 a 11 v HPV naivní populaci a 80,3% (95% CI: 61–86) účinnost v běžné populaci [5].

Při dostatečném pokrytí cílové populace dívek samozřejmě z tohoto očkování profitují i heterosexuální muži, jak ukazují data z Austrálie [6]. V Austrálii byl v roce 2007 zahájen školní očkovací program pro dívky ve věku 12–13 let, do konce roku 2009 se mohly kvadrivalentní vakcínou zdarma očkovat také dívky ve věku 13–18 let a v komunitním systému i ženy ve věku 18–26 let. Bylo dosaženo pokrytí 83 % cílové populace. Již po roce od zahájení očkování byl sledován významný pokles případů genitálních bradavic nejen u dívek, ale i u heterosexuálních mužů (graf 1), vedoucí až k praktickému vymizení genitálních bradavic u očkovaných žen po 3 letech od zahájení očkování (tab. 3) [7].

Graf 1: Vývoj incidence genitálních bradavic v Melbourne Sexual Health Centre

Tab. 3: Pokles prevalence genitálních bradavic v australské populaci: srovnání období 2004–2006 a 2007–2011

Rekurentní respirační papilomatóza (RRP)

Benigní papilomy dýchacích cest ve formě rekurentní respirační papilomatózy jsou prakticky ve 100 % spojovány s infekcí HPV typů 6 a 11. Za důsledek peripartální a perinatální infekce je považována forma JORP (juvenilie-onset recurrent respiratory papillomatosis) s maximem výskytu ve věku 2–4 roky s incidencí 4,3 případu na 100 000, druhý vrchol výskytu ve formě AORRP (adult-onset recurrent respiratory papillomatosis) u jedinců ve věku 20–40 let je spojován s infekcí při orálním sexu [8]. U dětí se onemocnění projevuje stridorem, dušností, poruchami polykání a kašlem. U dospělých dominuje chrapot. Léčbou volby je chirurgické odstranění. Adjuvantně jsou podávána antivirotika a interferony. Tendence k rekurenci je vysoká.

Vzhledem k neuspokojivému spektru léčby doporučují někteří autoři očkování proti HPV 6 a 11 v prevenci RRP, a to i po ošetření lézí [9].

Nádory hlavy a krku

U těchto nádorů je sice zastoupení HPV, zejména typu 16, již jen asi 20 %, ale přesto je očkování proti HPV jednou z mála možných cest primární prevence.

Ostatně u nádorů orofaryngu, které tvoří 23 % všech nádorů hlavy a krku, je HPV přítomen v 75–80 % případů.

Incidence nádorů hlavy a krku narůstá, u mužů je to 30 případů na 100 000, u žen jen kolem 9. Nejčastější jsou nádory dutiny ústní (26 %), hrtanu (25 %) a orofaryngu (23 %).

Vysoký počet sexuálních partnerů pro vaginální (26 a více, odds ratio OR 3,1) i orální sex (více než 6, OR 3,4) významně zvyšuje riziko orofaryngeálních karcinomů (p = 0,002, resp. 0,009). Infekce HPV 16 ve spojení s kouřením a abúzem alkoholu vede k OR 19,4, nicméně tyto faktory se jeví jako nezávislé [10]. Prevalence HPV v orální oblasti je vyšší u mužů než u žen a stále se zvyšuje [11].

Karcinom penisu

Karcinom penisu má incidenci menší než 1 na 100 000 mužů a z toho 47 % případů je HPV pozitivních. Tvoří tak 0,5 % karcinomů v mužské populaci.

Ve dvojitě slepé randomizované intervenční studii účinnosti kvadrivalentní HPV vakcíny bylo po 2,9 roku sledováno 4 065 zdravých mužů ve věku 16–26 let.

V per protokol (PPE) populaci (tedy populaci HPV naivní) byly zjištěny 3 léze v očkované a 32 lézí v placebové skupině, což znamená účinnost 90,6 % (95% CI: 70,1–98,2). Záleží také na sexuální orientaci probandů (tab. 4).

V per protocol populaci nebyla zaznamenána žádná penilní intraepiteliální neoplazie (PIN) jako přednádorová léze penisu, v placebové skupině čtyři případy. To jsou příliš malá čísla k ověření signifikantní ochrany (účinnost 100 % – 95% CI: -52,1–100,0) [12].

Tab. 4: Účinnost kvadrivalentní vakcíny u mužů

Anální karcinom

Incidence análního karcinomu (karcinomu řiti) v populaci je 1,2 na 100 000. V 71 % je spojen s HPV infekcí. Výskyt automaticky neznamená anamnézu análního styku, ale ten vzhledem ke snadné zranitelnosti sliznice anu při této aktivitě a tím existenci vstupní brány infekce významně zvyšuje riziko. Homosexuální muži tak mají incidenci 5,1/100 000, a HIV pozitivní homosexuální muži dokonce 45,9/100 000. Prekurzorem análního karcinomu je anální intraepiteliální neoplazie (AIN).

V podskupině výše uvedené studie účinnosti kvadrivalentní vakcíny u mužů bylo sledováno 598 homosexuálních mužů ve věku 16–26 let. Ochrana před perzistentní anální infekcí HPV 6/11/16/18 dosáhla 59,4 % (95% CI: 43,0–71,4) v ITT skupině, a dokonce 94,9 % (95% CI: 80,4–99,4) v PPE skupině (tab. 5). Po dobu studie nebyla hlášena žádná zdravotní nežádoucí událost [13].

Tab. 5: Účinnost kvadrivalentní vakcíny v prevenci AIN u homosexuálních mužů

Imunogenita a další sledování

Ačkoli víme, že hladina protilátek není u HPV infekce úměrná míře ochrany, je z pohledu dlouhodobé účinnost vakcíny slibné, že při stanovení pomocí cLIA je po 6 letech po očkování 84 % mužů anti-HPV6 séropozitivních, 87 % anti-HPV11 séropozitivních, 97 % anti-HPV16 séropozitivních a 48 % anti-HPV18 séropozitivních. Při stanovení IgG LIA je to 89 %, 86 %, 100 %, resp. 82 %.

Muži očkovaní kvadrivalentní vakcínou Silgard ve věku 16–26 let v základní studii budou v prodloužení studie sledováni po dobu 10 let.

Prodělaná či již získaná infekce HPV není kontraindikací k očkování. Naopak ČGPS doporučuje očkování žen po konizaci hrdla děložního a studie obecně ukazují snížení rizika recidiv projevů HPV infekce po očkování.

Dvoudávková očkovací schémata

Na základě výsledků dvou studií hodnotících imunitní odpověď a bezpečnost dvoudávkového schématu bivalentní vakcíny Cervarix u mladých dívek ve věku 9–14 let byla v prosinci 2013 Evropskou lékovou agenturou (EMA) schválena změna v SPC ve smyslu možnosti použít toto schéma u dívek do věku 14 let. Hodnocení potvrdilo, že imunitní odpověď u dívek ve věku 9–14 let po dvou dávkách není horší než po třech dávkách u dívek ve věku 15–25 let a kvalita imunitní odpovědi je srovnatelná s třídávkovým schématem. Bezpečnostní profil je stejný jako u třídávkového schématu. K dispozici jsou zatím čtyřletá data.

Očkovací schéma bivalentní vakcíny závisí na věku subjektu (tab. 6).

Tab. 6: Implementace dvoudávkového očkovacího schématu pro bivalentní vakcínu

Také kvadrivalentní vakcína Silgard/Gardasil získala v únoru 2014 pozitivní stanovisko Evropské komise pro humánní léčivé přípravky (CHMP) k používání dvoudávkového schématu u dívek a chlapců ve věku 9–13 let.

Toto stanovisko je podpořeno výsledky kanadské studie publikované v časopise JAMA v roce 2013. Ve studii nebylo 1 měsíc po poslední dávce dosaženo nižších geometrických titrů protilátek u 259 dívek ve věku 9–13 let po aplikaci dvou dávek vakcíny ve schématu 0. měsíc – 6. měsíc ve srovnání s 310 ženami ve věku 16–26 let nebo s 261 dívkami ve věku 9–13 let, kterým byly aplikovány 3 dávky v registrovaném schématu 0. – 2. – 6. měsíc. V protilátkové odpovědi nebylo dosaženo horších výsledků u 9–13letých dívek s 2dávkovým schématem ve srovnání s dívkami s 3dávkovým schématem pro všechny vakcinální genotypy HPV při sledování 1 měsíc po poslední dávce.
I u vakcíny kvadrivalentní tedy nyní volba schématu záleží i na věku očkovaného (tab. 7). Základním rozdílem zůstává možnost očkovat kvadrivalentní vakcínou i chlapce a širší ochrana i proti LR typům HPV 6 a 11.

Tab. 7: Implementace dvoudávkového schématu pro kvadrivalentní a nonavalentní vakcínu

Nonavalentní vakcína

V nonavalentní vakcíně bylo navýšeno množství antigenu stávajících HPV (6/16/18), dávka HPV 11 byla ponechána stacionárně a přidány virus-like partikule dalších pěti HPV – 31/33/45/52/58. Navýšeno bylo i množství adjuvans.

Nonavalentní vakcína může zvýšit potenciál prevence dosažený kvadrivalentní vakcínou ze 70 % na 90 % pro karcinom hrdla děložního, navíc pokrývá 85–95 % karcinomů závislých na HPV z oblasti vulvy, vaginy a anu. Účinnost proti lézím spojeným s HPV 31/33/45/52/58 je 97 %.

Imunogenicita vakcíny klesá s věkem, nemá rozdíly v rasách, mírně vyšší je u mužů ve srovnání se ženami bez klinického rozdílu, nižší je u homosexuálních mužů ve srovnání s muži heterosexuálními [14].

Nonavalentní vakcína má základní očkovací schéma shodné s bivalentní, i pro ni je schváleno pro adolescenty schéma dvoudávkové.

Bezpečnost vakcinace

Pro všechny tři vakcíny platí, že kontraindikací vakcinace je alergie na složky vakcíny a probíhající výrazné horečnaté onemocnění.

Nebyl prokázán zvýšený výskyt neurodegenerativních a autoimunitních chorob, které jsou častým argumentem odpůrců všech očkování.

Dochází pouze k vyššímu výskytu lokálních kožních reakcí a bolestí v místě vpichu. 

Dle dostupných údajů není těhotenství očkováním ohroženo, ale vzhledem k neexistenci studií jej při známém těhotenství doporučujeme odložit. Podávání vakcíny v těhotenství se sice nedoporučuje, ve studiích prováděných na zvířatech ale nebyly zjištěny teratogenní účinky. Ani při kojení nebylo zjištěno vyšší ohrožení kojence ve srovnání s placebem.

Závěr

Možnost očkovat se proti HPV vede k prevenci perzistující infekce a všech jejích následků. Při více než 80% pokrytí populace dívek a žen začnou z očkování profitovat i muži. Kvadrivalentní a nonavalentní vakcína umožňují i očkování chlapců a mužů.

Ideální čas pro očkování je časná adolescence, kdy je ještě většina jedinců HPV naivních. V té době lze také díky vyšší imunitní odpovědi použít dvoudávková očkovací schémata u všech třech vakcín. Nicméně horní věková hranice očkování není stanovena a ani prodělaná infekce není kontraindikací očkování.

  1. European Centre for Disease Prevention and Control: Introduction of HPV vaccines in EU countries – an update. Stockholm. ECDC 2012, 40 s.
  2. Fait T., Dvořák V., Skřivánek A. et al.: Epidemiologie genitálních bradavic mezi ženami v České republice. Čes Gynek 2012, 77, 4, s. 360–3
  3. Fenton K. A., Lowndes C. M. Recent trends in the epidemiology of STI in the European Union. Sex Trans Infect 2004, 80, s. 255–63
  4. Desai S., Wetten S., Woodhall SC. et al.: Genital warts and cost of care in England. SecTrans Infect 2011, 87 (6), s. 464–8
  5. Garland S. M., Hernandez-Avila M., Wheeler C. M. et al.: Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Disease. NEJM 2007, 356, s. 1928–43
  6. Fairley C. K., Hocking J. S., Gurrin L. C. et al.: Rapid decline in presentation of genital warts after the implementation of a national quadrivalent human papillomavirus vaccination programme for young women. Sex Transm Infect 2009, 85, s. 499–502
  7. Gertig D. M., Brotherton J. M., Saville M.: Measuring human papillomavirus (HPV) vaccination coverage and the role of the National HPV Vaccination Program Register, Australia. Sex Health. 2011, 8 (2), 171–8
  8. Gallagher T. Q., Derkay C. S.: Recurrent respiratory papillomatosis. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2008, 16, s. 645–55
  9. Dubová J., Vydrová J., Bendová O. et al.: Výsledky vakcinace proti HPV u pacientů s rekurentní papilomatózou hrtanu. Prostrad Med 2012, 13, s. 921–3
  10. D’Sousa G., Kreimer A., Viscidi R. et al.: Case-Control Study of Human Papillomavirus and Oropharyngeal Cancer. NEJM 2007, 356, p. 1–944-56
  11. Gillison M. L., Broutian T., Pickard R. K. et al.: Prevalence of oral HPV infection in the United States, 2009-2010. JAMA 2012, 15; 307 (7), s. 693–703
  12. Giuliano A. R., Palefsky J. M., Goldstone S. et al.: Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med 2011, 364 (5), s. 401–11
  13. Palefsky J. M., Giuiliano A. R., Goldstone S. et al.: HPV valine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl J Med 2011, 365, s. 1567–85
  14. Fait T., Pilka R., Dvořák V.: Nonavalentní HPV vakcína – nová generace očkování proti HPV. Čes Gynek 2015, 80, 6, s. 397–400
Kurz je již bez kreditace, vhodný k edukaci
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se