Léčba diabetu 2. typu perorálními antidiabetiky

Datum publikace: 24. 7. 2017

1. Úvod

Rozmach léčebných možností diabetu 2. typu v posledních letech s sebou přináší řadu nových eventualit i výzev. Nemocným s T2DM nabízíme léčbu, která na rozdíl od tradičních léčebných možností není spojena s rizikem hypoglykémie a má buď neutrální efekt na tělesnou hmotnost, nebo vede dokonce ke hmotnostnímu úbytku.

Nová antidiabetika jsou studována ve velkých klinických studiích, jejichž cílem je ověřit kardiovaskulární bezpečnost těchto léků.

Přibývá i dat získaných sledováním kohort pacientů, kteří se zúčastnili starších studií. Díky tomu je možné pozorovat skutečně dlouhodobé účinky antidiabetik na ostatní onemocnění, jejichž incidence je při T2DM zvýšená – zejména se jedná o onemocnění nádorová.

S narůstajícím množstvím lékových skupin a jednotlivých preparátů schválených pro léčbu T2DM jsou kladeny velké nároky i na lékaře, kteří indikují konkrétní léčebné kombinace. Léčba musí reflektovat individuální zdravotní stav pacienta, být přiměřená léčebným cílům a respektovat kontraindikace a toleranci zvolených preparátů.

Většina pacientů s T2DM má i další komorbidity vyžadující farmakoterapii. Antidiabetická léčba musí tedy být kompatibilní i s léčbou přidružených onemocnění.

2. Nástin patofyziologie diabetu 2. typu

Složitá patofyziologie diabetu 2. typu je příčinou toho, proč univerzální terapie diabetu 2. typu dosud neexistuje. Jednotlivé patofyziologické mechanismy se u různých nemocných uplatňují různou měrou. Z toho vyplývá i velmi individuální reakce na zvolený léčebný postup.

Koncepci, která shrnuje patofyziologii T2DM, představil americký diabetolog Ralph DeFronzo v roce 2008 pod názvem „osudný oktet“. Představuje hyperglykémii jako výsledek procesů, které probíhají v osmi různých tkáních. Mezi tyto tkáně patří beta- a alfa-buňky Langerhansových ostrůvků pankreatu, svaly, tuková tkáň, játra, tenké střevo jako zdroj inkretinových hormonů, ledviny a mozek. V roce 2016 byla koncepce osudného oktetu modifikována do souboru „nechutné jedenáctky“ („egregious eleven“). Centrem této koncepce je pokles sekrece inzulinu jako centrální prvek společný různým typům diabetu. Vztah mezi patofyziologickými dráhami a jednotlivými antidiabetickými léky je znázorněn na obrázku č. 1.

Obrázek č. 1: „Nechutná jedenáctka“.
Adaptováno podle Schwartz S. S. et al., Diabetes 2016, DOI: 10.2337/dc15-1585. Uvedeny pouze léky registrované v EU k léčbě diabetu.

Znalosti o patofyziologii diabetu 2. typu jsou tedy klíčové pro porozumění tomu, co zvolenou léčbou v organismu ovlivňujeme. Zatímco však máme k dispozici moderní léky, nemáme bohužel k dispozici dostupné biomarkery, s jejichž pomocí bychom mohli spolehlivě predikovat léčebný efekt.

3. Nastavení cílů léčby

Každý člověk s diabetem je jedinečný. Přijetí a propagace tohoto hlediska vedly k zavedení individualizovaných postupů v léčbě diabetu.

Při nastavování cílů léčby bereme v úvahu zejména potřebu kompenzace diabetu. Vlastnosti některých antidiabetik nám však umožňují plánovat léčbu diabetu tak, aby příznivě ovlivňovala i jiné determinanty zdravotního stavu než jenom glykémii.

3.1 Glykemické cíle

Doporučení EASD/ADA uvádí několik hledisek, která společně určují vhodnou cílovou kompenzaci. Patří mezi ně faktory neovlivnitelné, jako zejména:

• rizika spojená s hypoglykémií a jinými nežádoucími projevy terapie,
• trvání diabetu,
• očekávaná délka života,
• komorbidity a cévní komplikace.

Mezi faktory potenciálně ovlivnitelné jsou zařazeny:

• přístup pacienta a očekávaná náročnost léčebného režimu a
• dostupnost finančních a personálních zdrojů.

Pro většinu dospělých by cílovou hodnotou HbA_1c měla být hodnota pod 53 mmol/mol, pro pacienty s rizikovým profilem nebo kratším očekávaným dožitím pak hodnota kolem 64 mmol/mol.

V doporučení AACE je diabetická populace rozdělena do dvou skupin: u skupiny bez závažných komorbidit a s nízkým rizikem plynoucím z eventuální hypoglykémie by cílovou hodnotou HbA_1c mělo být 48 mmol/mol, pokud lze této úrovně kompenzace dosáhnout bezpečně. Ostatní lidé s T2DM by měli dosáhnout alespoň hodnoty pod 64 mmol/mol.

Česká diabetologická společnost ve svém doporučeném postupu z roku 2016 uvádí, že cílové hodnoty musí být individualizované. Podobně jako AACE doporučuje agresívní léčbu v počátečních stadiích diabetu s málo komorbiditami – až k cílovému HbA_1c 45 mmol/mol. U ostatních lze cílovou kompenzaci individualizovat až do hodnoty 60 mmol/mol s tím, že hodnota 53 mmol/mol je obvyklou hranicí, kdy má dojít k revizi léčby.

3.2 Neglykemické cíle

Data z epidemiologických studií, observačních projektů a registrů osob s diabetem svědčí u některých antidiabetik pro účinky, které jdou nad rámec snížení hyperglykémie. Nejpodrobněji je prozkoumána kardiovaskulární bezpečnost léků schválených pro klinické použití po roce 2008.

Jsou to právě extraglykemické účinky, které na antidiabetikum první volby povýšily metformin. Kromě efektu na snížení glykémie jsou metforminu přisuzovány protektivní účinky kardiovaskulární a protinádorové, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými lékovými skupinami.

ADA ve svém standardu pro rok 2017 doporučuje zvážit u osob s nejvyšším kardiovaskulárním rizikem použití liraglutidu nebo empagliflozinu.

Na základě výsledků studie EMPA-REG OUTCOME doporučuje Evropská kardiologická společnost nasazení empagliflozinu u pacientů s T2DM jako prevenci nebo oddálení srdečního selhání a k prodloužení života.

4 Přehled dostupných perorálních antidiabetik

V následujícím textu jsou zmíněna antidiabetika, která jsou v roce 2017 dostupná pro léčbu diabetu v České republice. Cílem není podání vyčerpávající informace o jednotlivých lécích, ale souhrn nejnovějších poznatků a doporučení.

4.1 Tradiční léky: metformin, sulfonylurea, akarbóza, repaglinid

Metformin

Ačkoli je historie metforminu v léčbě diabetu již více než padesátiletá, vítězné tažení metforminu všemi možnými doporučenými postupy se datuje až od roku 2005. Tehdy byl poprvé zařazen nad ostatní skupiny antidiabetik, a to na základě pozorování z prodloužení studie UKPDS. Tehdy bylo poprvé u skupiny léčené metforminem popsáno snížení kardiovaskulárního rizika. Následovala další pozorování a analýzy, které metforminu připisují i protinádorové účinky.

Jak bylo již zmíněno, jedná se o lék používaný velmi dlouho. O přesném mechanismu antidiabetického účinku však bylo až donedávna známo jen málo. Výzkumy na úrovni buněčné biologie nakonec identifikovaly zapojení metforminu do dějů, které jsou spojeny se signalizací na úrovni AMP kinázy a komplexu mTOR. Těmito mechanismy metformin zasahuje do procesu glukoneogeneze v játrech a inhibice mTOR je zřejmě průsečíkem mezi účinkem antidiabetickým a protinádorovým.

Dále bylo objeveno, že metformin je daleko účinnější při perorálním než při parenterálním podání. Metformin má ve střevě výrazný účinek na střevní mikrobiom, podporuje množení bakterií druhu Akkermansia muciniphila a zvyšuje zastoupení bakterií z rodu Firmicutes. Změny na úrovni mikrobiomu mají příznivé metabolické a zřejmě i protizánětlivé účinky. Na druhou stranu jsou to právě účinky na úrovni mikrobiomu, které u řady nemocných působí střevní potíže jako nadýmání a průjem. Většinou lze toleranci metforminu zlepšit citlivou titrací dávky, použitím XR forem a podáváním metforminu s jídlem.

Metformin je vylučován ledvinami, a jeho užití u osob s jakoukoli renální insuficiencí bylo proto kontraindikováno zejména pro riziko rozvoje laktátové acidózy. Studie však prokázaly, že nemocní s glomerulární filtrací 30–60 ml/min z podávání metforminu profitují, aniž by se u nich zvýšilo riziko laktátové acidózy. V roce 2017 bylo proto použití metforminu revidováno a v současné době je možné podávání metforminu v dávce až 2000 mg denně u osob s GFR nad 45 ml/min, do 1000 mg denně u osob s GFR 30–44 ml/min a teprve při poklesu pod 30 ml/min je metformin kontraindikován. Je potřeba zdůraznit, že u osob s poklesem GFR musejí být zváženy i ostatní rizikové faktory rozvoje laktátové acidózy a vždy musíme brát v úvahu kolísání GFR v čase. Česká diabetologická společnost pak doporučuje léčbu metforminem u osob s GFR pod 60 ml/min nezahajovat.

Obdobný vývoj lze pozorovat i v otázce podávání metforminu při zvýšených jaterních testech. Zatímco jaterní cirhóza zůstává i nadále kontraindikací metforminu, pacienti s mírnou elevací jaterních transamináz v důsledku nealkoholické steatózy jater z léčby metforminem jednoznačně profitují.

Ve standardu ADA z roku 2017 je zdůrazněno, že dlouhodobá léčba metforminem může být spojena s nedostatkem vitaminu B12 a doporučuje jeho periodické stanovování zejména u osob s anémií nebo periferní neuropatií (úroveň důkazů B).

Sulfonylurea

Současný přístup k léčbě sulfonylureou je velmi rezervovaný. Deriváty sulfonylurey mohou způsobovat hypoglykémii a působí zvyšování tělesné hmotnosti, což platí i pro moderní preparáty, jako jsou gliklazid a glimepirid. Léčba SU deriváty může vést k progresi apoptózy beta-buněk a tím ke snížení endogenní produkce inzulinu.

V praxi však tyto léky zůstávají cennými pomocníky při snaze o snížení HbA_1c k cílovým hodnotám. Deriváty sulfonylurey jsou obzvlášť dobře účinné u osob s diabetem transkripčních faktorů (MODY 1 a MODY 3), u kterých není správná diagnóza často stanovena.

Široké používání SU derivátů mezi lidmi s T2DM v České republice je dáno i preskripčním omezením moderních antidiabetik.

Pokud je lék ze skupiny SU derivátů předepisován, je nutné pravidelné aktivní zjišťování příznaků hypoglykémie a je vhodný selfmonitoring glykémie.

Akarbóza

Akarbóza je jediným zástupcem inhibitorů střevní alfa-glukosidázy, který je používán v ČR. Jedná se o bezpečný a levný lék, který působí zejména zpomalení vstřebávání sacharidů ze střeva. Celkový antidiabetický účinek je však poměrně slabý a většímu rozšíření brání i časté nežádoucí gastrointestinální účinky, zejména při použití s metforminem.

Repaglinid

Jediný zástupce skupiny meglitinidů, který je registrován v ČR, je relativně málo používaným lékem. Díky svému rychlému nástupu účinku může být u některých nemocných použit ke korekci postprandiální hyperglykémie. Je odvozen od derivátů sulfonylurey a s nimi sdílí i riziko vyvolání hypoglykémie. V důsledku metabolizace v játrech má poměrně širokou řadu interakcí s jinými léčivy, která jsou metabolizována přes CYP2C8 a CYP3A4.

4.2 Moderní léky: pioglitazon, gliptiny (DPP-4 inhibitory), glifloziny (SGLT-2 inhibitory)

Pioglitazon

V příběhu léků ze skupiny glitazonů neboli thiazolidindionů se kombinují vítězství a prohry, výsluní i absolutní zavržení.

Pioglitazon je v současnosti jediným lékem, který přímým mechanismem zlepšuje citlivost na inzulin, a to působením na jaderný receptor PPAR-gamma. Je použitelný jak v kombinaci s jinými PAD, tak i s inzulinem. Léčba pioglitazonem není spojena se zvýšeným rizikem hypoglykémie, pokud není podáván v kombinaci se sulfonylureou nebo inzulinem.

Typickým vedlejším účinkem pioglitazonu je zvýšení hmotnosti. K tomu pioglitazon přispívá dvěma mechanismy: jednak přímým lipotrofickým účinkem v adipocytech, jednak tím, že zvýrazňuje natrium-retenční účinek inzulinu a vede tak u cca 5 % léčených ke vzniku edémů.

V minulosti bylo podezření na vyšší výskyt karcinomu močového měchýře při dlouhodobé léčbě pioglitazonem, a v některých evropských zemích byl proto dokonce stažen z trhu. O asociaci mezi léčbou pioglitazonem a karcinomem močového měchýře byla publikována řada zejména retrospektivních studií. Ve většině byl potvrzen častější výskyt nefatálního karcinomu močového měchýře, absolutní výskyt tohoto onemocnění je však malý. Pokud pioglitazon zajištuje dobrou kompenzaci diabetu, jeho celkové zdravotní benefity zřejmě převyšují riziko vzniku tohoto specifického onemocnění.

Pokud jde o kardiovaskulární efekt pioglitazonu, studovala jej studie PROactive. I její výsledky se dají označit jako kombinace světla a stínu. Pioglitazon v této studii s více než 5000 subjektů totiž signifikantně snížil výskyt sekundárního kombinovaného cíle, který zahrnoval celkovou mortalitu, nefatální infarkt myokardu a CMP. Mezi složkami primárního cíle však byla i revaskularizace cév dolních končetin, na niž neměl pioglitazon dostatečně příznivý účinek a z toho důvodu nebyl primární složený cíl splněn. Studie upadla téměř v zapomnění, v poslední době je však opět citována. Vzhledem k tomu, že je o 10 let starší než moderní kardiovaskulární studie s novějšími antidiabetiky, nelze ji s nimi přímo srovnávat.

Z hlediska patofyziologie je pioglitazon vhodné zvážit u lidí, kteří mají relativně vysokou glykémii na lačno a nejsou příliš ohroženi hmotnostním přírůstkem. Je však třeba respektovat kontraindikace, a to zejména přítomnost srdečního selhání a osteoporózy.

Gliptiny

Do skupiny gliptinů neboli inhibitorů dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4) patří celkem 5 látek s podobným účinkem na glykémii a HbA_1c: sita-, vilda-, saxa-, lina- a alogliptin.

Gliptiny zvyšují koncentraci přirozených inkretinových hormonů – GLP-1 a GIP. Tyto hormony jsou uvolňovány z K- a L-buněk tenkého střeva a v Langerhansových ostrůvcích zvyšují glukózodependentní sekreci inzulinu a současně inhibují sekreci glukagonu. Za normálních podmínek je poločas inkretinových hormonů velmi krátký, neboť jsou brzy rozštěpeny enzymem DPP-4. Jejich terapeutické využití bylo umožněno dvěma odlišnými přístupy. Jeden z těchto přístupů reprezentují právě gliptiny, které inhibicí DPP-4 prodlužují poločas přirozených hormonů, zejména GLP-1. Druhým přístupem je terapeutické využití agonistů receptoru pro GLP-1, což jsou látky odolné vůči aktivitě DPP-4. Agonisty GLP-1 receptoru lze dosáhnout i suprafyziologické stimulace receptoru GLP-1, a jejich účinek je tedy výraznější. Gliptiny mají sice účinek na glykémii slabší, ale jejich snášenlivost během léčby je velmi dobrá a jejich využití v populaci lidí s T2DM je téměř univerzální. Lze je kombinovat se všemi ostatními třídami antidiabetik i s inzulinem, pokud je to účelné a pokud taková kombinace vede k poklesu HbA_1c.

Gliptiny byly zavedeny do klinické praxe poté, co tzv. Nissenova metaanalýza v roce 2007 poukázala na vztah mezi rosiglitazonem a zvýšením incidence infarktu myokardu. Od té doby platí nařízení FDA o tom, že lék musí projít klinickým testem ve formě randomizované prospektivní klinické studie s kardiovaskulárními cíli (CVOT), pokud má být schválen pro použití v USA. I když se jednotlivé studie liší v podrobnostech, existují společné rysy CVOT:

• zařazení převážně pacientů s již existujícím KV onemocněním, i když některé studie zařazují i pacienty s kombinací několika KV rizikových faktorů,
• doba sledování je ovlivněna dosažením potřebného množství sledovaných příhod, při zařazení několika tisíc subjektů bývá kolem 3 let,
• sledované příhody bývají označovány jako MACE (major adverse cardiovascular events) a v jednotlivých studiích mohou obsahovat buď soubor tří druhů příhod (3P-MACE – úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální CMP), nebo navíc ještě hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris (4P-MACE),
• kromě primárního cíle tvořeného MACE mají studie ještě řadu dalších sekundárních cílů, mezi které se řadí například úmrtí z jakékoli příčiny, hospitalizace pro srdeční selhání, mikrovaskulární komplikace diabetu, renální cíle, výskyt hypoglykémie a podobně,
• studie zařazují nedostatečně kompenzované pacienty s T2D a k dosavadní léčbě přidávají studovaný lék nebo placebo,
• cílem CVOT není prokázat účinnost na snižování glykémie – všichni zařazení pacienti bývají vedeni k obvyklým cílům léčby, takže v placebové skupině je obvykle více pacientům přidán inzulin nebo sulfonylureová antidiabetika.

Gliptiny byly nebo jsou předmětem těchto kardiovaskulárních studií:

• Saxagliptin byl studován ve studii SAVOR-TIMI 53. Zatímco primární cíl této studie vyšel neutrálně, bylo prokázáno zvýšení rizika hospitalizace pro srdeční selhání u osob léčených saxagliptinem. Za důvod tohoto jevu je pokládána relativně malá selektivita saxagliptinu k DPP-4 proti jiným izoenzymům DPP.
• Vildagliptin má z hlediska selektivity podobné vlastnosti jako saxagliptin, velká CVOT s ním však provedena nebyla (není registrován v USA).
• Alogliptin byl předmětem studie EXAMINE, jejíž výsledek byl neutrální z hlediska kardiovaskulárních příhod. Populace ve studii EXAMINE se odlišovala tím, že zahrnovala pacienty, kteří v předchozích 3 měsících prodělali akutní infarkt myokardu.
• Sitagliptin byl používán ve studii TECOS, do níž bylo zařazeno více než 16 tisíc pacientů po překonané KV příhodě v minulosti nebo s kombinací rizikových faktorů KV onemocnění. Léčba sitagliptinem byla neutrální z hlediska primárního složeného cíle, jednotlivých komponent i dílčích sekundárních cílů.
• Linagliptin je zkoumán ve studiích CARMELINA a CAROLINA, které zatím nebyly ukončeny. Obě mají jako primární cíl 3P-MACE. Ve studii CARMELINA jsou součástí sekundárního cíle i ukazatele renálních funkcí a studie CAROLINA používá na rozdíl od ostatních CVOT glimepirid jako aktivní komparátor.

Z hlediska klinické praxe jsou tedy gliptiny bezpečnými léky, které mají minimální potenciál hypoglykémie, jsou hmotnostně neutrální a mají celkově velmi malé množství nežádoucích účinků.

Z celé skupiny svými farmakokinetickými vlastnostmi vybočuje molekula linagliptinu. Jedná se o látku, která se v těle jen minimálně metabolizuje a vylučuje se převážně stolicí. Ledviny vylučují jen cca 5 % linagliptinu. Linagliptin lze s výhodou využít bez upravování dávky u pacientů se sníženou nebo kolísavou funkcí ledvin, u nichž má standardní účinek na glykémii a predikovatelný metabolismus.

Glifloziny

Nejnovější lékovou skupinou zavedenou do léčby diabetu jsou inhibitory sodíkoglukózového kotransportéru 2 (SGLT-2) neboli glifloziny.

Na rozdíl od všech dosavadních léků používaných v diabetologii je účinek gliflozinů nezávislý na hladině a působení inzulinu. Glifloziny blokují komplex SGLT-2, čímž omezují reabsorpci glukózy (a sodíku) v proximálním tubulu ledvin. Tím indukují poměrně značnou glykosurii (v průměru odpad téměř 80 g glukózy denně). Vylučování glukózy je doprovázeno mírně zvýšenou diurézou (cca 400 ml denně) a vyšším odpadem natria s příznivým účinkem na krevní tlak. Glykosurie rovněž reprezentuje trvalou ztrátu energetického substrátu, a léčba glifloziny je proto u většiny pacientů doprovázena poklesem tělesné hmotnosti v řádu několika kilogramů.

Zcela ojedinělý mechanismus účinku a pozitivní efekt na tři parametry, které jsou zpravidla u T2DM problematické (glykémie, hmotnost, krevní tlak), předurčoval od počátku glifloziny k širokému využití v léčbě diabetu. Do klinické praxe jsou v současné době zavedeny tři molekuly, a to dapagliflozin, empagliflozin a kanagliflozin. Posledně jmenovaný je současně i slabým inhibitorem přenašeče SGLT-1, který se kromě proximálního tubulu vyskytuje i v tenkém střevě.

Glifloziny jsou účinné v monoterapii i v kombinační léčbě. Účinnost je tím vyšší, čím horší je kompenzace diabetu. Glykosurii však indukují i u osob s normoglykémií. Obzvlášť výhodné se glifloziny jeví v kombinaci s inzulinem, kde kompenzují nežádoucí vliv inzulinu na tělesnou hmotnost a přispívají k dosažení cílové kompenzace.

Předpokladem nasazení gliflozinů je dostatečná funkce ledvin (GFR nad 60 ml/min) a dále je doporučeno funkci ledvin monitorovat (1× ročně při použití empagliflozinu, 2–4× ročně při léčbě dapa- a kanagliflozinem). Léčbu dapagliflozinem je při poklesu GFR pod 60 ml/min doporučeno ukončit, ostatní dva léky mohou být používány při hodnotách nad 45 ml/min.

Krátce po rozšíření gliflozinů se začaly objevovat zprávy o rozvoji diabetické ketoacidózy u nemocných, kteří dostávali glifloziny. Zvláštním rysem ketoacidózy při léčbě glifloziny je nečekaně málo zvýšená glykémie kolem 10 mmol/l, proto bývá někdy označována jako „euglykemická ketoacidóza“ (euDKA). Všechny případy byly podrobně analyzovány a například odborná společnost AACE měla v roce 2015 na toto téma speciální konferenci. Glifloziny tím paradoxně přispěly k lepšímu porozumění metabolismu jednotlivých energetických substrátů u lidí s diabetem. Většina případů euDKA nastala u lidí, kteří měli glifloziny nasazeny off-label ke zlepšení kompenzace diabetu 1. typu, nebo u těch, kteří prodělali operační výkon či těžkou infekci. Ketoacidóza se pak rozvinula v podmínkách závažného katabolismu. Správně indikovaná léčba glifloziny může vést k mírnému zvýšení ketolátek, které si organismus začne vytvářet jako náhradní energetický substrát v reakci na ztráty glukózy. Přiměřená inzulinémie udrží hladinu ketolátek na řádově nižší úrovni než při euDKA. Ačkoli z individuálního hlediska je diabetická ketoacidóza jistě závažnou komplikací diabetu, hlášené euDKA byly nakonec zhodnoceny jako důsledek nesprávného užití gliflozinů a jejich indikace u T2DM nebyla nijak omezena. Studie s glifloziny u diabetu 1. typu probíhají i nadále a je pravděpodobné, že glifloziny budou brzy dostupné i jako doplněk inzulinoterapie pro léčbu diabetu 1. typu.

Regulační agentury (FDA a EMA) vydaly do dubna 2017 vzhledem ke gliflozinům celkem tři varování. První se týkalo právě euDKA, druhé varovalo před rozvojem akutního renálního selhání při léčbě dapagliflozinem a kanagliflozinem. Třetí varování vydala EMA v únoru 2017 na základě údajů ze studií s kanagliflozinem a týká se zvýšeného rizika amputace prstů dolních končetin.

V praxi se se zmíněnými nežádoucími účinky prakticky nesetkáváme. Méně závažné, zato však poměrně časté jsou mykotické urogenitální infekce pramenící z trvalé glykosurie. Léčba je zpravidla lokální a většinou nevede k přerušení ani ukončení podávání gliflozinů. Je rovněž vhodné aktivně sledovat příznaky ortostatické hypotenze a eventuálně upravit souběžnou diuretickou léčbu, zejména u starších jedinců.

Z hlediska efektu na kardiovaskulární příhody ze skupiny gliflozinů vystupuje empagliflozin, který má zatím jako jediná molekula z této třídy ukončenou studii typu CVOT s názvem EMPA-REG OUTCOME. Do studie bylo zařazeno 7020 pacientů s vysokým KV rizikem – všichni již prodělali KV příhodu. Subjekty byly randomizovány do tří terapeutických skupin (placebo, empagliflozin 10 mg a 25 mg). Kromě antidiabetické medikace pokračovali účastníci studie v zavedené léčbě antihypertenzivy (95 %), hypolipidemiky (80 %), antiagregancii (88 %) a dalšími léky. Průměrná doba sledování ve studii byla 3,1 roku a dokončilo ji více než 97 % pacientů.

Studie EMPA-REG OUTCOME prokázala, že léčba empagliflozinem signifikantně snížila výskyt primárního cíle (3P-MACE) o 14 %. Došlo zejména ke snížení výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 38 % (obrázek 2). Z dalších cílů, které byly signifikantně ovlivněny léčbou empagliflozinem, jmenujme alespoň snížení mortality z jakýchkoli příčin o 32 % a snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání o 35 %. Šlo o první studii s primárně antidiabetickým lékem, která prokázala superioritu v účinku na kardiovaskulární ukazatele, navíc ve skupině pacientů již ve vysokém procentu léčených jinými kardioprotektivními léky včetně statinů a inhibitorů RAAS.

Obrázek č. 2: Vliv empagliflozinu na úmrtí z jakékoli příčiny ve studii EMPA-REG OUTCOME.
Podle Zinman B. et al., NEJM 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

V roce 2016 byly publikovány výsledky studie EMPA-REG OUTCOME, které se vztahují k renálním funkcím. Tyto výsledky vyvrátily obavy z poškození ledvin při používání empagliflozinu. Právě naopak, pacienti léčení ve studii EMPA-REG OUTCOME měli lepší výsledky z hlediska progrese nefropatie o 39 %, nově vzniklé mikroalbuminurie o 38 %, zdvojnásobení sérového kreatininu o 44 %, a progrese do nutnosti dialýzy dokonce o 55 %. Pokud jde o vývoj GFR během studie EMPA-REG OUTCOME, byl popsán krátký úvodní pokles GFR po nasazení empagliflozinu, který se však během prvních měsíců léčby upravil a celkově byla během studie glomerulární funkce stabilní. Naproti tomu u osob v placebové větvi byl během studie pozorován průběžný mírný pokles GFR (obrázek 3).

Obrázek č. 3: Vývoj GFR během studie EMPA-REG OUTCOME.
Adaptováno podle Wanner Ch. et al., NEJM 2016, DOI: 10.1056/NEJMoa1515920.

Výsledky studie EMPA-REG OUTCOME vyvolaly velmi živou diskusi o mechanismech, které zprostředkují výše popsané účinky. K pozitivnímu vlivu empagliflozinu na kardiovaskulární cíle mohou různou měrou přispívat tyto dílčí mechanismy:

• osmotická diuréza,
• vliv na plazmatický objem a retenci sodíku s modulací tubuloglomerulární zpětné vazby a kardiorenální osy,
• redukce arteriální tuhosti a součinu tlak–puls, které vedou ke snížení dotížení levé komory,
• redukce tělesné hmotnosti a krevního tlaku bez zvýšení aktivity sympatického nervového systému,
• snížení glykémie s následným snížením hladiny inzulinu a
• snížení hladiny kyseliny močové.

Zda jsou tyto mechanismy unikátní pro empagliflozin, nebo zda se jedná o efekt celé třídy, je zatím nevyřešená spekulace. Výsledky obdobných studií s ostatními glifloziny zatím nejsou k dispozici, ale očekává se publikace výsledků studie CANVAS s kanagliflozinem na kongresu ADA v červnu 2017. Studie DECLARE-TIMI 58 s dapagliflozinem zatím nebyla ukončena.

5 Možnosti kombinační terapie

Jak bylo již několikrát zmíněno v předchozím textu, ideální je jednotlivé léky kombinovat tak, abychom současně postihli několik patofyziologických mechanismů vedoucích k hyperglykémii u T2DM.

Podle dostupných odborných doporučení je ideální začít léčbu metforminem, titrovat dávku a periodicky kontrolovat dosažení cílové kompenzace. Pokud metformin v monoterapii nestačí, je možné přidat další lékovou skupinu. Dvojkombinaci je možné realizovat pomocí jakékoli lékové skupiny včetně bazálního inzulinu. Neúspěch dvojkombinace je následován přidáním další skupiny.

ČDS připouští u výrazně dekompenzovaných pacientů i iniciální použití dvoj- či trojkombinace antidiabetik jako alternativu zahájení léčby diabetu inzulinem.

Často citované doporučení ADA/EASD vychází z faktu, že průměrná účinnost většiny antidiabetik v klinických studiích je podobná, a dvoj- či trojkombinace proto považuje za sobě rovné i při použití léků s naprosto odlišným mechanismem. Naopak autoři doporučení AACE zvážili klady i nevýhody různých lékových skupin a doporučují v dvojkombinaci s metforminem preferovat agonisty GLP-1 receptoru, glifloziny, eventuálně gliptiny. Podobně jsou odstupňované i preference při trojkombinaci. Doporučení ČDS z roku 2016 obsahuje odstupňování jednotlivých možností podle účinnosti a bezpečnosti (obrázek 4).

Obrázek č. 4: Algoritmus terapie TZ2DM podle ČDS
(dostupné online na www.diab.cz).

6 Preferované kombinace ve speciálních klinických situacích

6.1 Vysoké riziko kardiovaskulárních chorob

Doporučení pro tuto situaci je založeno na výše uvedených výsledcích studie EMPA-REG OUTCOME a studie LEADER s injekčním preparátem liraglutidem. Tyto dva léky jsou považovány za kardioprotektivní v monoterapii i při použití v kombinaci s jinými antidiabetiky včetně inzulinu. U osob s vysokým KV rizikem by tedy měla být zvážena kombinace, která empagliflozin nebo liraglutid obsahuje.

6.2 Pokles renálních funkcí

V doporučeném postupu ČDS je výběru antidiabetické terapie při poklesu GFR věnována speciální tabulka. Vyplývá z ní, že při závažném poklesu GFR pod 30 ml/min je výběr antidiabetik značně omezen. Především je nutné ukončit léčbu metforminem. U některých pacientů je možné nahradit jej pioglitazonem, je však třeba pečlivě sledovat příznaky retence tekutin, k níž jsou právě nemocní s nefropatií náchylní. Ze sekretagog lze použít gliquidon, glimepirid, gliklazid a repaglinid. Tyto léky jsou provázeny rizikem vyvolání hypoglykémie, které je ještě akcentováno poklesem glukoneogeneze v selhávajících ledvinách. Stejným způsobem může vzniknout hypoglykémie i při léčbě inzulinem v terénu renálního selhání.

Unikátním řešením je použití linagliptinu v nezměněné dávce 5 mg denně u všech fází renální insuficience včetně selhání ledvin. Díky vylučování stolicí nedochází ke kumulaci linagliptinu v organismu. Léčba linagliptinem nepředstavuje riziko hypoglykémie ani nepodporuje sklony k retenci tekutin. Zejména pro starší nemocné s lehčími formami diabetu a s koincidencí nondiabetického onemocnění ledvin je linagliptin pohodlným a bezpečným způsobem, jak zlepšit kompenzaci diabetu.

Na základě výsledků studie EMPA-REG OUTCOME můžeme pak léčbu empagliflozinem považovat za určitou prevenci závažného postižení ledvin při diabetu.

6.3 Srdeční selhání

Výsledky studie EMPA-REG OUTCOME byly pozitivně přijaty nejen mezi diabetology, ale i v kardiologické komunitě. V roce 2016 se projevily i v doporučeném postupu ESC pro diagnózu a léčbu akutního a chronického srdečního selhání. Do doporučeného postupu byla zařazena věta: „Empagliflozin by měl být zvážen u pacientů s T2DM k prevenci nebo oddálení nástupu srdečního selhání a k prodloužení života.“ Vzhledem k tomu, že toto doporučení je založeno na výsledcích jediné studie, se jedná o doporučení třídy IIa, úroveň evidence B.

7 Závěr

Léčba diabetu 2. typu zůstává navzdory velkým pokrokům ve farmakoterapii velkou výzvou pro nemocné i jejich lékaře. Perorální antidiabetika jsou spolu s úpravou pohybové aktivity a stravy základem léčby diabetu. Máme k dispozici léky, které kromě zlepšení kompenzace diabetu mohou přinášet i další benefity v oblasti kardiovaskulární, renální či onkologické.

U každého člověka s T2DM je třeba individuálně zvážit celkový zdravotní stav, stanovit cílovou kompenzaci a sestavit terapeutickou kombinaci tak, abychom v maximální možné míře využili i extraglykemické efekty moderních léků. Díky různým mechanismům působení je většina perorálních antidiabetik komplementární i k již zavedené léčbě inzulinem.

Moderní antidiabetika umožňují bezpečné dosažení uspokojivé metabolické kontroly a přispívají k tomu, aby lidé s diabetem 2. typu mohli žít stejně dlouhý a spokojený život jako jejich vrstevníci bez diabetu.

---