Blokátory angiotenzinových receptorů (sartany)

Datum publikace: 2. 4. 2021

Obsah:

1. Blokátory angiotenzinových receptorů – úvod
   • 1.1 ARB a hypertenze
   • 1.2 ARB a chronické srdeční selhání
   • 1.3 ARB a antiischemický efekt
   • 1.4 ARB a nefropatie
   • 1.5 ARB ve stáří
2. ARB v kombinaci s jinými léčivy
   • 2.1 Kombinace ARB a diuretikum
   • 2.2 Kombinace ARB + ACEi
   • 2.3. Kombinace ARB + CCB
   • 2.4 Jiné kombinace
3. Porovnání jednotlivých ARB
   • 3.1 Léčba hypertenze
   • 3.2 Léčba nefropatií
   • 3.3 Interakce
4. ARB vs. ACEi
5. Závěr

1 Blokátory angiotenzinových receptorů – úvod

Receptor AT₁ pro angiotenzin II zprostředkovává jeho presorický efekt. Blokátory angiotenzinových receptorů (ARB, blokátory AT₁, sartany) blokují receptor AT₁ a způsobují, že se volný angiotenzin II váže ve zvýšené míře na receptor AT₂, což má příznivý kardiovaskulární (KV) účinek.

Po poněkud rozpačitém začátku, kdy teoretický předpoklad přínosu ARB přesahoval jejich v klinických studiích prokázaný dopad, se ARB staly široce akceptovanými léky. Klasickou indikací ARB byla hypertenze, ale jejich použití bylo zpočátku limitované a až později publikovaná data nakonec vedla k jejich současné pozici léků první linie v léčbě hypertenze. Níže se zaměříme na současné indikace a účinky ARB a na významné studie, které tyto účinky prokázaly.

• valsartan, kandesartan, losartan, telmisartan, irbesartan – hypertenze

• losartan, kandesartan – snížení rizika CMP u pacientů s hypertenzí (LIFE, SCOPE)

• irbesartan, losartan, temisartan – diabetická nefropatie u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a hypertenzí (IDNT, RENAAL)

• valsartan, kandesartan – léčba srdečního selhání NYHA II–IV (Val-HeFT, CHARM).

• valsartan, kandesartan, losartan, telmisartan – prevence vzniku nového diabetu mellitu (VALUE, SCOPE + CHARM, LIFE, ONTARGET/TRANSCEND)

• valsartan, losartan – stav po infarktu myokardu – léky 2. volby po ACEi (VALIANT, OPTIMAAL)

• telmisartan – KV prevence (ONTARGET/TRANSCEND)

Tab. 1 Přehled významných studií s ARB

Studie	Populace	Léčivo	Primární end point
Hypertenze
Losartan Intervention for Endpoints trial (LIFE)	HTN s LVH	losartan vs. atenolol	KV mortalita a morbidita
Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE)	vysoce rizikoví HTN pacienti	valsartan vs. amlodipin	KV mortalita a morbidita
Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE)	senioři se středně významnou HTN	kandesartan vs. placebo	KV mortalita a morbidita
Chronické srdeční selhání
Evaluation of Losartan in the Elderly study (ELITE II)	Starší pacienti, NYHA II–IV, LVEF < 40%	losartan vs. kaptopril	celková mortalita
Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT)	NYHA II–IV, LVEF < 40%	valsartan vs. placebo (s ACE-i)	celková mortalita a srdeční morbidita
Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity trial (CHARM)	CHF všech stupňů	kandesartan vs. placebo	KV mortalita a hospitalizace při CHF
Stavy po infarktu myokardu
Optimal Therapy in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan (OPTIMAAL)	pacienti po MI s HF	losartan vs. kaptopril	celková mortalita
Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT)	pacienti po MI s dysfunkcí LV	valsartan vs. kaptopril vs. valsartan + kaptopril	celková mortalita
Chronické renální selhání/diabetická nefropatie
Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL)	NIDDM s nefropatií	losartan vs placebo	dvojnásobné zvýšení sérového kreatininu, ESRD, nebo úmrtí
Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes-Part 2 with Valsartan (ABCD-2V)	NIDDM s nefropatií	valsartan vs placebo	dvojnásobné zvýšení sérového kreatininu, GFR a albuminurie
Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)	NIDDM s nefropatií	irbesartan vs. amlodipin vs. placebo	dvojnásobné zvýšení sérového kreatininu, ESRD nebo úmrtí
KV prevence
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET).	vysoké KV riziko	telmisartan vs. ramipril	KV morbidita a mortalita

Literatura:

1. Bultas J. Blokátory receptorů AT₁ ve světle medicíny založené na důkazech. JACC-CZ 2002; 4: 247–248.
2. The seventh report of the Joint national committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. JAMA 2003; 289: 2560–2572.
3. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–1053.
4. Voors AA, van Veldhuisen DJ. Role of angiotensin receptor blockers in patients with left ventricular dysfunction: lessons from CHARM and VALIANT. Int J Cardiol 2004; 97: 345–348.
5. Bakris GL. The evolution of treatment guidelines for diabetic nephropathy Strategies integrate JNC VI, more recent protocols. Postgrad Med 2003; 113(5): 35–40.
6. Gleiter CH, Mörike K. Clinical pharmacokinetics of candesartan. Clin Pharmacokinet 2002; 41: 7–17.
7. Summary of product characteristics (Fachinformation). Dostupné na: www.fachinfo.de

1.1 ARB a hypertenze

ARB jsou etablovanými antihypertenzivy s prokázaným 24hodinovým účinkem. Rozsáhlé studie a metaanalýzy navíc prokázaly pozitivní kardiovaskulární účinky ARB ve smyslu redukce KV příhod nezávislé na jejich antihypertenzním efektu. Tyto účinky ARB mohou být po adjustaci na změnu krevního tlaku dokonce výraznější než u ostatních tříd antihypertenziv.

Studie VALUE srovnávala dvě v současné době používaná antihypertenziva: Blokátor kalciového kanálu (CCB) amlodipin a blokátor angiotensinových receptorů (ARB) valsartan. Studie byla koncipována tak, aby ukázala rozdíl mezi oběma léky v prevenci KV onemocnění při shodné hodnotě krevního tlaku (TK) dosažené v obou porovnávaných skupinách. Jednalo se o prospektivní randomizovanou dvojitě zaslepenou studii zařazující pacienty starší 50 let s hypertenzí. Všichni měli rovněž zvýšené KV riziko.

Dosažení shodných hodnot TK se ovšem nepodařilo; v amlodipinové skupině byl tlak snížen více. V prvních měsících léčby činil rozdíl 4–5 mmHg, později se rozdíl snížil, ale stále byl TK o 2 mmHg nižší ve prospěch amlodipinu. Konečné cíle se od sebe přesto nelišily. Byl pozorován pouze trend favorizující amlodipin v prevenci výskytu infarktu myokardu, naopak u valsartanu byl trend v prevenci výskytu srdečního selhání. Kombinované cíle se mezi skupinami nelišily. Co se týká sekundárních cílů, bylo u amlodipinu pozorováno snížení výskytu mozkových příhod a úmrtí z jakékoliv příčiny, rozdíl mezi léky však nebyl statisticky signifikantní.

Zajímavý byl efekt valsartanu v prevenci nově vzniklého diabetu. Byl pozorován 23% rozdíl ve prospěch valsartanu, který by zcela zásadním způsobem změnil prognózu pacientů při dlouhodobém sledování. Např. ve studii ALLHAT nebyl vliv nově vzniklého diabetu doceněn, protože sledování bylo krátké (do 2 let). Verdecchia et al. ve své práci ukázali, jaký dopad má nově vzniklý diabetes při dlouhodobém sledování. Pacienti byli sledováni 12−15 let. Studie VALUE byla rovněž příliš krátká na to, aby postihla klinický rozdíl. Pacienti byli sledování průměrně 4,2 roku a ti, kteří se v průběhu sledování stali diabetiky, byli sledování 1−2 roky.

Výsledky studie VALUE tedy říkají, že i přes nestejně kvalitní snížení TK (amlodipin > valsartan) je dopad léčby hypertenze oběma léčivy srovnatelný, kromě dopadu na diabetes.

Ve studii LIFE (Lancet, 2002) Dahlöf et al. prokázali, že léčba hypertoniků s hypertrofií levé komory srdeční losartanem vedla k relativnímu riziku výskytu kombinovaného KV endpointu (úmrtí, IM, CMP) 0,87 při porovnání s atenololem. Účastníci studie léčení losartanem měli také signifikantně nižší riziko nově vzniklého diabetu ve srovnání s atenololovou skupinou.

Výsledky studie LIFE jsou poněkud v kontradikci se studií SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) publikované v květnu 2003 v Journal of Hypertension. V této prospektivní dvojitě slepé studii nebyl kandesartan (8 mg) v prevenci kombinovaných konečných cílů (KV úmrtí, nefatální CMP, nefatální IM = velké KV příhody) ve skupině seniorů s hypertenzí efektivnější než kontrolní větev léčby. Tu do 3. měsíce představovalo placebo, ale protože hypertenze nebyla dostatečně kontrolována (TK nesměl být > 160/90 mmHg), byla povolena standardní antihypertenziva. Ačkoliv byl kandesartan úspěšnější v prevenci nefatálních CMP, zklamal v této studii z hlediska snížení KV mortality, výskytu IM a demence.

Výsledky studie SCOPE jsou nicméně nesmírně cenným kamínkem do mozaiky léčby hypertenze. Především, léčba hypertenze je bezpečná a účinná i v 7. a 8. deceniu. Kandesartan byl stejně účinný na tvrdé cíle (mortalita, IM) jako zavedená a doporučovaná antihypertenziva a byl účinnější v prevenci cévní mozkové příhody a rozvoje nového diabetu mellitu.

Máme důkazy úrovně kvality „A“ (dvě mortalitní studie), že ARB jsou účinná a bezpečná antihypertenziva s výrazným efektem z hlediska redukce výskytu cévních mozkových příhod a snížení incidence diabetu mellitu.

Literatura:

1. Verdecchia P, Gentile G, Angeli F, Reboldi G. Beyond blood pressure: evidence for cardiovascular, cerebrovascular, and renal protective effects of renin–angiotensin system blockers. Ther Adv Cardiovasc Dis 2012; 6(2): 81–91.
2. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363: 2022–2031.
3. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 1981–1997.
4. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2004; 43: 963–969.
5. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet 2004; 363: 2049–2051.
6. Lindholm LH. Valsartan treatment of hypertension – does VALUE add value? Lancet 2004; 363: 2010–2011.
7. Kjeldsen JS, Weber M, Brunner HR. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–2031.
8. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
9. Allen S. SCOPE: candesartan cilexetil reduces risk of stroke in elderly. Inpharma 2002; 1348: 11–12.
10. Papademetriou V, Farsang C, Elmfeldt D et al. Stroke prevention with the angiotensin II type 1-receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1175–1180.

1.2 ARB a chronické srdeční selhání

První studie, která upozornila na efekt ARB na srdeční selhání, byla studie ELITE (Evaluation of Losartan In The Elderly): randomizovaná dvojitě zaslepená studie porovnávající léčbu losartanem 50 mg (1× denně) s léčbou kaptoprilem 50 mg (3× denně) u nemocných se srdečním selháním starších 65 let (n = 722, doba sledování 48 týdnů). Primární cíl, ovlivnění renálních funkcí losartanem, nebyl statisticky významný. Významně však bylo ze sekundárních cílů ovlivněno úmrtí z jakékoliv příčiny a trend ke zlepšení měl kombinovaný sekundární cíl úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání.

Následovala mortalitní studie ELITE II, která porovnávala stejné léčivé látky. Ta neprokázala rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem ani v primárním cíli (celková mortalita), ani v sekundárních cílech (náhlá smrt + KPR, celková mortalita + hospitalizace), což bylo velké zklamání.

První velkou klinickou studií s ARB s primárním zaměřením na srdeční selhání, která prokázala efekt ARB, byla mortalitní studie Val-HEFT s valsartanem. Její výsledky rovněž nebyly nijak přesvědčivé, neboť primární cíl nebyl splněn. Významný rozdíl mezi valsartanem a placebem byl ovšem prokázán u kombinovaného cíle – celkové mortality a morbidity (p = 0,009), a to zejména ve skupině pacientů, kteří neužívali ACEi (p = 0,0002). Dále byl patrný významný rozdíl v hospitalizacích pro srdeční selhání.

Významné omezení celkové mortality a morbidity u pacientů s chronickým srdečním selháním léčených ARB (kandesartan) ukázala až studie CHARM (Candesartan in Heart failure). Program klinických studií CHARM zahrnoval 3 nezávislé, ale spolu probíhající studie, které porovnávaly kandesartan s placebem (Alternative: n = 2028, LVEF ≤ 40%, pacienti s intolerancí ACEi; Added: n = 2548, LVEF ≤ 40%, pacienti léčení ACEi; Preserved: n = 3025; LVEF > 40%, pacienti léčení i neléčení ACEi). Celkové výsledky ukázaly, že léčba kandesartanem je spojená s vysoce signifikantním snížením celkové mortality a počtu hospitalizací pro srdeční selhání. Efekt kandesartanu byl pozorován během celého 40měsíčního sledování.

Zhodnocení CHARM-Alternative a CHARM-Added, které zařadily pouze pacienty s dysfunkcí levé komory (LVEF < 40 %), se týkalo 4569 pacientů. Výsledky ukázaly, že léčba kandesartanem byla spojena se signifikantním 12% snížením (RRR – relative risk reduction) celkové mortality a 18% RRR KV úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání. Analýza podskupin ukázala, že léčba kandesartanem vede k podobnému efektu u různých endpointů (KV úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání, infarkt myokardu, CMP a revaskularizace). Efekt kandesartanu byl srovnatelný bez ohledu na vstupní charakteristiky pacienta, významnost srdečního selhání, přídatné choroby a přídatnou terapii včetně těch pacientů, kteří byli léčeni ACEi, betablokátory či antagonisty aldosteronu.

Zajímavým pozorováním je rozdíl mezi studiemi Val-HEFT a CHARM týkající se kombinace ARB + ACEi + betablokátor. Zatímco prvně jmenovaná ukázala, že tato kombinace vede k horší prognóze pacientů, ve studii CHARM naopak tato kombinace léků vedla ke zlepšení prognózy!

Literatura:

1. Pitt B, Segal R, Martinez FA et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 349: 747–752.
2. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial--the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355: 1582–1587.
3. Cohn JN. Lessons learned from the valsartan – heart failure trial (Val-HeFT): angiotensin receptor blockers in heart failure. Am J Cardiol 2002; 90: 992–993.
4. Dickstein K. ELITE II and Val-HeFT are different trials: together what do they tell us? Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001; 2: 240–243.
5. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362: 759–766.
6. What's What. 6^th edition. AstraZeneca, 2004.

Ekonomika léčby srdečního selhání

První klinickou studií, která prokázala efekt ARB v indikaci srdečního selhání, byla Val-HEFT s valsartanem. Její další analýzou se prokázalo, že použití ARB vedla ke klinickému prospěchu při přijatelných cenových nákladech (285 USD/rok). U pacientů, kterým není možné podávat ACEi, byl valsartan ekonomicky atraktivní variantou vedoucí ke zlepšení přežívání za cenou nevelkého přírůstku celkových nákladů.

Literatura:

1. Cohn JN. Lessons learned from the valsartan – heart failure trial (Val-HeFT): angiotensin receptor blockers in heart failure. Am J Cardiol 2002; 90: 992–993.
2. Dickstein K. ELITE II and Val-HeFT are different trials: together what do they tell us? Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001; 2: 240–243.
3. Reed SD, Friedman JY, Velazquez EJ. Multinational Economic Evaluation of Valsartan in Patients With Chronic Heart Failure: Results From the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2004; 148: 122–128.

1.3 ARB a antiischemický efekt

VALIANT (Valsartan in Acute Infarction Trial), studie prvně prezentovná v roce 2003 na Scientific Sessions of the American Heart Association v americkém Orlandu, sledovala účinnost a bezpečnost léčby valsartanem, kaptoprilem a jejich kombinací z hlediska mortality a morbidity u pacientů s akutním infarktem myokardu (AIM) komplikovaným srdečním selháním (klinické nebo rtg projevy) a/nebo dysfunkcí levé komory srdeční (EF < 35 % při echokardiografickém či angiografickém vyšetření nebo potvrzená radionuklidovými metodami). Neprokázala rozdíl mezi výskytem fatálního či nefatálního IM u pacientů, kteří užívali kaptopril nebo valsartan. V kohortě pacientů s prvním IM z 68 nemocnic byl hodnocen vztah mezi ACEi a ARB vzhledem k opakování IM. Nebyl prokázán žádný rozdíl mezi oběma léčebnými strategiemi. To podporovalo hypotézu, že ARB mají stejný antiischemický efekt, jaký byl pozorován u ACE inhibitorů.

Práce s 25 pacienty s nestabilní anginou pectoris porovnávala irbesartan a placebo z hlediska ovlivnění hladin CRP. Zatímco v irbesartanové větvi hladina CRP klesla (z 3,1 na 0,86 mg/l), v placebové větvi nebyl pozorován signifikantní pokles. Všichni zařazení pacienti byli léčeni konvenčními antiischemickými léky (ASA, betablokátory, nitráty) a statiny. Tato data naznačila, že ARB podobně jako ACEi neovlivňují jen fibrinolýzu či funkci endotelu, ale též aterosklerotický proces.

Zcela zásadní data přinesla studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). Ta vycházela ze studie HOPE, která přinesla data o preventivním působení ACEi ramiprilu u vysoce rizikových pacientů. Studie ONTARGET porovnávala účinnost telmisartanu 80 mg, ramiprilu 10 mg či jejich kombinace u pacientů s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (nehypertenzní populace bez srdečního selhání) nebo u diabetiků s vysokým rizikem. Součástí projektu byla substudie TRANSCEND (Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in aCE iNtolerant Subjects with Cardiovascular Disease) u pacientů netolerujících inhibitory ACE.

Po téměř 5letém sledování se ukázalo, že výskyt primárního cíle byl ve skupině léčené ramiprilem a ve skupině léčené telmisartanem prakticky identický. Bylo tedy splněno předem definované kritérium non-inferiority pro telmisartan. Podobný výsledek byl zjištěn pro všechny jednotlivé komponenty primárního cíle a byl prokazatelný ve všech významných podskupinách pacientů. Léčba telmisartanem byla podstatně lépe tolerována. Studie tedy prokázala non-inferioritu temisartanu vůči ramiprilu v KV prevenci se současně lepším bezpečnostním profilem.

Kombinační léčba nebyla účinnější než léčba ramiprilem samotným. Navíc, jak ukázaly i jiné studie, byla spojena s vyšším výskytem nežádoucích příhod (častější výskyt hypotenze včetně synkopálních stavů, častější zhoršení renálních funkcí).

Studie ONTARGET má tedy z hlediska sekundární prevence zásadní význam. Velmi přesvědčivě byla prokázána účinnost a vynikající snášenlivost telmisartanu v sekundární prevenci u širokého spektra rizikových pacientů. Je otázkou, zda je možno výsledek studie zobecnit a aplikovat jej i na ostatní sartany. Vzhledem k řadě unikátních vlastností telmisartanu (dlouhý biologický poločas, absence interakcí, příznivé metabolické účinky atd.) však spíše převládá názor, že výsledky nejsou automaticky platné pro celou lékovou skupinu blokátorů AT₁. Při rozhodování mezi inhibitorem ACE a telmisartanem v sekundární prevenci bude jistě důležitou roli hrát podstatně lepší bezpečnostní profil a tolerabilita telmisartanu, které vedou k vyšší adherenci k léčbě, a dále i cena přípravku.

Literatura:

1. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazques EJ et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893–1906
2. Baer JT, Sauer WH, Berlin JA, Kimmel SE. Angiotensin-converting enzyme inhibitors are comparable to angiotensin II receptor blockers in the primary prevention of myocardial infarction in hypertensive patients. Abstract 888-4. American College of Cardiology 53^rd Annual Scientific Session, New Orleans, 2004 Mar 7–10.
3. Lombardi M, Biasucci LM, Piro M et al. Irbesartan significantly reduces C-reactive protein after one month of therapy in unstable angina. Abstract 1160-174. American College of Cardiology 53^rd Annual Scientific Session, New Orleans, 2004 Mar 7–10.
4. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on CV events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145–153.
5. The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am Heart J 2004; 148: 52–61
6. Jánský P. Komentář ke studii ONTARGET. Remedia 2008; 18: 161–162.

1.4 ARB a nefropatie

Diabetes mellitus dosahuje v západním světe epidemických rozměrů. Pacientům způsobuje řadu vážných komplikací. Diabetická nefropatie je příčinou 40 % všech dialýz indikovaných v USA.

V experimentálních modelech ledvinných onemocnění jsou účinky ARB obdobné účinkům ACEi – snižují proteinurii, renální hypertrofii a glomerulosklerózu. Klinické studie prokázaly, že ARB zpomalují progresi albuminurie a manifestní nefropatie.

Léčba irbesartanem ve studii IRMA II (Irbesartan Microalbuminuria type II diabetes mellitus in hypertensive patiens) signifikantně snížila rychlost progrese diabetické nefropatie ve srovnání s placebem. Křivky incidence nefropatie se u placebové skupiny a u skupiny léčené 300 mg irbesartanu rozdělily ve 3. měsíci, a i poté divergovaly. Průměrný krevní tlak se v průběhu 24měsíčního sledování nelišil v žádné skupině (placebo, irbesartan 150 mg/den, irbesartan 300 mg/den) o více než 3 mmHg. Autoři studie zdůraznili, že můžeme přerušit či zpomalit rozvoj diabetické nefropatie, pokud jsou vysoce rizikoví pacienti včas identifikováni a je u nich zahájena renoprotektivní terapie.

Studie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonists Losartan) srovnávala losartan (50−100 mg/den) s placebem a sledovala různé komplikace (zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu, začátek renálního selhávání, úmrtí). Výsledky ukázaly, že losartan vykazuje signifikantní renoprotektivní účinky u pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií, která se manifestovala proteinurií a sérovou koncentrací kreatininu > 168 μmol/l. Losartan signifikantně snížil riziko renálního selhávání o 28 % a riziko zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu o 25 % a vedl k odložení nutnosti dialyzovat či transplantovat ledvinu o 2 roky.

Studie IDNT (Irbesartan Diabetes Nephropathy Trial) posuzovala, která ze 3 podávaných látek (irbesartan, amlodipin, placebo) nejvíce zpomalí progresi nefropatie u pacientů s diabetem 2. typu. Krevní tlak byl podobný ve všech třech skupinách, a přesto irbesartan signifikantně zpomalil progresi nefropatie. Amlodipinová a placebová větev se nelišily.

Léčiva, jež blokují renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS), snižují riziko vzniku diabetu. To bylo demonstrováno pro ACEi ve studiích HOPE, ALLHAT a substudii SOLVD. Podobný efekt byl prokázán pro ARB ve studiích LIFE, CHARM a ALPINE. Přímé srovnání mezi ACEi a ARB sledovala studie DETAIL porovnávající efekt enalaprilu (20 mg/den) a telmisartanu (80 mg/den) na renální funkce u časného renálního selhání. Ukázala, že obě látky jsou dlouhodobě stejně účinné v ochraně renálních funkcí u pacientů s diabetem 2. typu a časným stadiem renálního selhání.

Může se objevit otázka, zda inhibice RAAS použitá ve studii LIFE a ALLHAT opravdu (reálně) snižovala výskyt diabetu, nebo zda tato data nebyla zkreslena díky porovnání s léčivy, jež nejsou metabolicky neutrální (kombinace diuretikum + betablokátor) a riziko vzniku diabetu naopak zvyšují. Data ze studie VALUE ukazují, že tomu tak není. Při přímém (head-to-head) porovnání 2 metabolicky neutrálních látek (valsartan, amlodipin) se ukázalo, že valsartan proti amlodipinu snížil výskyt nově vzniklého diabetu o 23 %. Toto pozorování bylo podloženo daty ze studie CHARM, kde došlo k 22% snížení rizika vzniku diabetu v kandesartanové skupině oproti placebu. Lewis et al. publikovali v roce 2001 v New England Journal of Medicine studii porovnávající efekt irbesartanu a amlodipinu u pacientů s diabetickou nefropatií a hypertenzí. Autoři shledali, že efekt irbesartanu při prevenci renálních funkcí (dvojnásobné zvýšení sérových hodnot kreatininu) byl významnější než v případě amlodipinu. Výskyt ESRD, KV příhod a mortalita se v obou skupinách nelišily.

Podobný efekt na protekci ledvin mají ACEi. The Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) porovnávala léčbu ACEi trandolaprilem s jeho kombinací s non-dihydropyridinovým CCB verapamilem a verapamilem samotným. Trandolapril sám nebo v kombinaci s verapamilem snížil mokroalbuminurii, samotný verapamil nikoliv.

Mechanismus, kterým by se dal vysvětlit tento jev, není zcela jasný. Angiotenzin II však může působit inzulinovou rezistenci a ACEi či ARB naopak zlepšují inzulinovou senzitivitu.

Shrnutí: Důležitost snížení albuminurie nebo proteinurie u pacientů s diabetem přesahuje prevenci progrese renálního selhání. Tyto metabolické ukazatele a jejich nepopiratelný vztah k hypertenzi jsou u pacientů s diabetem shodně spojovány s incidencí KV onemocnění. Správná léčba hypertenze tedy nejen zpomaluje progresi nefropatie, ale také pozitivně ovlivňuje riziko KV onemocnění, které je sníženo mnohem více dosažením cílového TK než dosažením kompenzace diabetu. ARB patří mezi léčiva 1. linie, jež používáme u pacientů s hypertenzí komplikovanou současným výskytem nefropatie z jakýchkoliv příčin, diabetem, srdečním selháním, případně je-li pacient po infarktu myokardu (léčiva 2. volby – po ACEi).

Literatura:

1. Mogyorosi A, Sonkodi S. AT₁ receptor antagonists: a challenge for ACE inhibitors in diabetic nephropathy. Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 55–58.
2. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. I): S33–S50.
3. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870–878.
4. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–869.
5. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, et al; the Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Group. Angiotensin-receptor blockade versus converting enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.
6. Mitch WE. Treating diabetic nephropathy – are there only economic issues? N Engl J Med 2004; 351: 1934–1936.
7. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–860.
8. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP et al.; The Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351: 1941–1951.
9. Bakris GL. The evolution of treatment guidelines for diabetic nephropathy Strategies integrate JNC VI, more recent protocols. Postgrad Med 2003; 113(5): 35–40.

1.5 ARB ve stáří

U hypertoniků-seniorů jsou ARB více než vhodným lékem. Jejich nežádoucí účinky jsou zanedbatelné. V některých studiích byl počet nežádoucí příhod ve skupině s ARB dokonce nižší než u placeba. Pokud je srovnáme s ACEi, léky srovnatelného účinku, nevyvolávají ARB kašel a angioedém. Nehrozí u nich – a to je u hypertoniků-seniorů velmi důležité – hypotenze po zavedení terapie (first-dose hypotension).

ARB se mohou používat jako monoterapie. V kombinaci je výhodné použít thiazidová diuretika – účinek se znásobuje. Pokud se diuretikum použije jako první lék, ARB přidáváme, je-li efekt léčby nedostatečný nebo pokud diuretika nejsou optimálně tolerována. Kombinace ARB + diuretikum je doporučována pro pacienty s diabetem 2. typu s diabetickou nefropatií i bez ní.

Studie s delším follow-up uvádějí zajímavé důkazy o vhodnosti podávání ARB u hypertoniků s orgánovým poškozením.

Asi nejdůležitější studií v oblasti léčby hypertenze seniorů je SCOPE (viz kap. 1.1 ARB a hypertenze), jež potvrdila bezpečnost podávání ARB i u seniorů v 7. a 8. deceniu.

Literatura:

1. Weber MA, Wenger NK, Scheidt S. Common cardiac conditions in the elderly are still not well understood. Am J Geriatr Cardiol 2004; 13(4): 197–207.
2. Papademetriou V, Farsang C, Elmfeldt D et al. Stroke prevention with the angiotensin II type 1-receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1175–1180.

Shrnutí:

• ARB jsou účinná antihypertenziva s minimem nežádoucích účinků.

• ARB podobně jako ACEi snižují výskyt nově vzniklého diabetu.

• ARB zpomalují progresi diabetické nefropatie ve srovnání s CCB.

• ARB jsou srovnatelně účinné jako ACEi u pacientů s hypertenzí a diabetickou nefropatií.

• ARB mají podobně jako ACEi antiaterogenní účinek

• ARB (validní data jsou jen pro kandesartan a valsartan) vedou u pacientů se srdečním selháním ke snížení celkové mortality, KV úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání.

2. ARB v kombinaci s jinými léčivy

2.1 Kombinace ARB + diuretikum

Jak uvádějí Evropské doporučené postupy z roku 2018, pro většinu hypertoniků je monoterapie nedostatečná. Již iniciální terapie hypertenze má tedy zahrnovat kombinaci 2 léčiv. Výjimku tvoří pouze pacienti s mírnou hypertenzí, u nichž se očekává, že cílových hodnot mohou dosáhnout i díky monoterapii, nebo křehcí senioři, u kterých má smysl snižovat tlak pozvolna.

Kombinace ARB + diuretikum je optimální pro kontrolu hypertenze vzhledem k synergickému efektu obou skupin. Ztráty kalia při diuretické terapii mohou být sníženy přidáním ARB. Proto v současné době existují fixní kombinace ARB + diuretikum u všech ARB.

Randomizovaná dvojitě slepá studie sledovala kombinaci ARB + diuretika (losartan/hydrochlorothiazid oproti monoterapii ACEi (ramipril) u pacientů s hypertenzí a diabetem v průběhu 8 týdnů a testovala hypotézu, že kombinační terapie je účinnější v dosažení cílových hodnot TK. Za 4 týdny dosáhlo cílových hodnot pro diastolický TK 30,5 % pacientů na kombinaci ARB/HCTZ a 14,4 % na ACEi (p < 0,001). Rovněž u systolického TK dosáhla častěji cílové hodnoty kombinace ARB/HCTZ (29,8 vs. 14,4 %; p < 0,001). Střední TK poklesl o 10,2 ± 7,4 mmHg na ARB/HCTZ oproti 6,4 ± 6,8 mmHg na ramiprilu (p < 0,001). Systolický TK poklesl o 15,4 ± 13,1 mmHg na ARB/HCTZ a o 9,2 ± 10,2 mmHg na ramiprilu (p < 0,001). Signifikantní změny byly pozorovány i po 8 týdnech. Nežádoucí příhody ve vztahu k léčbě byly pozorovány u 10,3 % pacientů na kombinační terapii a u 12,7 % na monoterapii.

Iniciální kombinace ARB/HCTZ byla efektivnější než monoterapie ACEi v dosažení cílových hodnot TK u diabetiků. Četnost nežádoucích příhod se nelišila. Studie potvrzuje jiná pozorování ohledně úspěšnosti kombinační léčby (BB + diuretika. ACEi + diuretika, ACEi + CCB), která dosáhne cílové hodnoty TK s mnohem větší pravděpodobností.

Shrnutí: Kombinace ARB a diuretikum je v léčbě hypertenze bezpečná a účinná. Pokud extrapolujeme data ze studie CHARM-Alternative, je zřejmé, že tato kombinace je účinná i u pacientů se srdečním selháním.

Literatura:

1. Williams B, Mancia G, Spiering W et al. 2018 practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J Hypertens 2018; 36(12): 2284–2309.
2. Fox JC, Leight K, Sutradhar SC. The JNC 7 approach compared to conventional treatment in diabetic patients with hypertension: a double-blind trial of initial monotherapy vs. combination therapy. J Clin Hypertens 2004; 6(8): 437–444.
3. Chrysant SG. Fixed combination therapy of hypertension: focus on valsartan/hydrochlorothiazide combination (Diovan/HCT). Expert Rev Cardiovasc Ther 2003; 1: 335–343.
4. Conlin PR, Spence JD, Williams B et al. Angiotensin II antagonists for hypertension: are there differences in efficacy? Am J Hypertens 2000; 13: 418–426.
5. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362: 759–766.

2.2 Kombinace ARB + ACEi

Kombinace ARB a ACEi může být teoreticky prospěšná ze 2 důvodů:

1. ACEi neinhibují kompletně angiotenzin II kvůli existenci alternativních cest. Kombinace ARB + ACEi kompletně blokuje renin-angiotenzinový systém (RAS).

2. ACEi blokují odbourávání bradykininu a vazodilatačních prostaglandinů. Studie prováděné na potkanech ukazují, že zvýšená aktivita kininů přispívá k antiproteinurickému a antihypertenznímu účinku ACEi. ARB tyto substance neovlivňují. V praxi ovšem nepřináší žádný větší efekt, a proto se nedoporučuje. A to i vzhledem k riziku zhoršení renálních funkcí a hyperkalémie.

Studie u zdravých dobrovolníků

Crossover studie u 12 normotenzních subjektů ukázala, že kombinace losartanu s kaptoprilem snižuje krevní tlak a zvyšuje plazmatickou reninovou aktivitu více než podání léčiv jednotlivě.

Studie u pacientů se srdečním selháním

Otevřená studie se 43 pacienty léčenými doporučenými dávkami ACEi (popř. vyššími tolerovanými dávkami) zkoumala přidání 25 mg losartanu/den (v trvání 1 týden) a 50 mg/den v dalším týdnu. Průměrný systolický TK klesl během 2 týdnů ze 122 na 107 mmHg. Pokles TK byl dobře tolerován, a to dokonce i u pacientů s hypotenzí během titrace ACEi na vyšší dávky.

Stejně příznivě dopadla studie s 33 pacienty s těžkým srdečním selháním na maximální dávce ACEi, ke které byl přidáván randomizací losartan 50 mg/den či placebo. Po 6 měsících se jim zlepšila zátěžová kapacita a funkční klasifikace se u pacientů na kombinaci ARB + ACEi neměnila. Pokud pacient užíval samotný ACEi, byl pozorován sklon ke zhoršení. Kombinace ARB + ACEi byla dobře tolerována.

Pilotní fáze studie RESOLVD (International Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction) randomizovala pacienty na léčbu ARB, ACEi či kombinaci. ARB měl podobný efekt jako ACEi na funkční kapacitu, funkci levé komory, krevní tlak, potlačení aldosteronu a dalších hormonů vyjma angiotenzinu II.

Kombinace ARB/ACEi více snižovala hladiny aldosteronu jak v krátkém, tak dlouhém sledování, více zlepšovala funkci levé komory a podstatně snižovala objem levé komory a TK. Kombinační terapie se ukazovala jako efektivnější v prevenci remodelace levé komory.

Kombinační terapie ve studii CHARM (The Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) ukázala výhody kombinace ARB/ACEi.

Studie ValHeFT randomizovala 5010 pacientů s dysfunkcí levé komory k valsartanu vs. placebu přidaným k maximální terapii včetně ACEi (93 % pacientů na ACEi). U pacientů na kombinaci ARB + ACEi + BB byla pozorována vyšší mortalita (relativní riziko [RR] 1,4; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,1–1,9). Pacienti léčení ARB + ACEi vykázali lehké zlepšení kombinovaného endpointu (RR 0,8; 95% CI 0,7–0,9), ale mortalita nebyla ovlivněna. Podobně studie VALIANT ukázala, bezpečnost kombinace ARB + ACEi, ale žádný klinický prospěch (přidání valsartanu k ACEi pacientů s dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu).

Studie u pacientů s renální insuficiencí

Kombinační terapie byla sledována jen v malých kohortách pacientů. Ukázalo se, že pacienti s diabetickou nefropatií beroucí ACEi měli po přidání losartanu 25 či 50 mg vyšší plazmatickou hladinu reninu beze změn proteinurie. U normotenzních pacientů s IgA nefropatií vedla kombinace ARB/ACEi k poklesu proteinurie více než po podání léčivých látek odděleně. Chybějí dlouhodobé studie.

Shrnutí: Kombinace ARB + ACEi – dobrá teorie, nedostatek klinických dat.

Klinická evidence kombinace ARB + ACEi u pacientů se srdečním selháním a hypertenzí je stále nedostatečná. Chybějí mortalitní data a údaje o kombinaci ARB + ACEi při současné léčbě betablokátory jsou kontroverzní. Kombinace není v současné době doporučována národními guidelines. Při jejím použití je zvýšené riziko hyperkalémie a zhoršení renálních funkcí!

Literatura:

1. Matsusaka T, Ichikawa I. Biological functions of angiotensin and its receptors. Annu Rev Physiol 1997; 59: 395–412.
2. Lafayette RA, Mayer G, Park K, Meyer TW. Angiotensin II receptor blockade limits glomerular injury in rats with reduced renal mass. J Clin Invest 1992; 90: 766–771.
3. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al.; The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342(3): 145–153.
4. Danckwardt LI, Shimuzu I, Bonner G et al. Converting enzyme inhibition in kinin-deficient brown Norway rats. Hypertension 1990; 16: 429–435.
5. Hutchinson FN, Martin VI. Effects of modulation of renal kallikrein-kinin system in the nephrotic syndrome. Am J Physiol 1990; 258: F1237–F1244.
6. Azizi M, Chatellier G, Guyene TT et al. Additive effects of combined angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II antagonism on blood pressure and renin release in sodium-depleted normotensives. Circulation 1995; 92: 825–834.
7. Hamroff G, Blaufarb I, Mancini D et al. Angiotensin II-receptor blockade further reduces afterload safely in patients maximally treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors for heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 30: 533–536.
8. Hamroff G, Katz SD, Mancini D et al. Addition of angiotensin II receptor blockade to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition improves exercise capacity in patients with severe congestive heart failure. Circulation 1999; 99: 990–992.
9. Yusuf S. Phase I results of the Randomized Evaluation of Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) trial. Am J Managed Care 1998; 4: S380–S383.
10. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362: 759–766.
11. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667–1675.
12. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893–1906.
13. Hebert LA, Falkenhain ME, Nahman NS jr. et al. Combination ACE inhibitor and angiotensin II receptor antagonist therapy in diabetic nephropathy. Am J Nephrol 1999; 19: 1–6.
14. Russo D, Pisani A, Balletta MM et al. Additive antiproteinuric effect of converting enzyme inhibitor and losartan in normotensive patients with IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 1999; 33: 851–856.
15. Azizi M, Ménard J. Combined blockade of the renin-angiotensin system with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists. Circulation 2004; 109: 2492–2499.
16. Workshop on Angiotensin II Receptor Blockade. Gouviex-Chantilly, 2005. Unpublished data.

2.3 Kombinace ARB + CCB

Ovlivnění krevního tlaku

Multicentrická studie sledovala vliv monoterapie ARB kandesartanem vs. kombinace kandesartan + amlodipin vs. kombinace kandesartan + amlodipin + hydrochlorothiazid na TK u pacientů se středně významnou či významnou hypertenzí. Kandesartan byl podáván v dávce 8–16 mg/den, amlodipin v dávce 5 mg/den a hydrochlorothiazid v dávce 25 mg/den. Studie prokázala dobrý efekt monoterapie i kombinované terapie na TK.

Literatura:

1. MacGregor GA, Viskoper J, Antonios TFT. Efficacy of candesartan-cilexetil alone or in combination with amlodipine and hydrochlorothiazide in moderate-to-severe hypertension. Hypertension 2000; 36: 454–460.

Ovlivnění nefropatie

Studie z 90. let 20. století ukázaly, že ACEi (tedy blokáda RAS) a některé CCB mají příznivý efekt na nefropatii – redukují proteinurii a zpomalují progresi renální insuficience. Jejich nefroprotektivní účinek sahá ze krevní tlak snižující efekt. ACEi a CCB jsou metabolicky neutrální a zlepšují inzulinovou senzitivitu.

Kandesartan je v kombinaci s amlodipinem nebo ACEi účinnější v léčbě nediabetické nefropatie než v monoterapii při stejné úrovni krevního tlaku.

Zařazení pacienti měli hypertenzi (sTK > 140 mmHg a/nebo dTK > 90 mmHg) a proteinurii (> 0,5 mg/den) nebo chronické postižení parenchymu. Kandesartan byl podávám v dávce 4–12 mg/den po dobu 12 měsíců. Amlodipin byl v dávce 2,5–10 mg/den. ACEi byly následující: enalapril 5–10 mg/den, lisinopril 10–20 mg/den, trandolapril 0,5–1,0 mg/den. Cílový TK činil < 140/90 mmHg.

U diabetické nefropatie (pacienti s DM 2. typu) byl sledován antihypertenzní a antiproteinurický efekt kombinace CCB (amlodipin 5 mg/den) + ARB (kandesartan 4 mg/den), resp. ACEi (temokapril 2 mg/den) + ARB. Pacienti měli lehkou či středně významnou hypertenzi.

Obě kombinace měly antiproteinurický efekt. U kombinace ACEi + ARB byl výraznější. Nicméně tato kombinace zvyšovala sérovou koncentraci kalia a zhoršovala anémii způsobenou nefropatií. Kombinace CCB + ARB by mohla být prvoliniovou léčbou u pacientů s diabetickou nefropatií a hypertenzí. Léčba trvala 12 týdnů, výsledky tudíž potřebují dlouhodobé potvrzení.

Mechanismy působení jsou pravděpodobně rozdílné. Kombinace ARB a CCB vede k většímu snížení kapilárního tlaku v glomerulech než samotný ARB. CCB navíc potencuje vaskulární protektivní efekt ARB. Kombinace ARB a ACEi kompletně blokuje RAS a snižuje hladinu aldosteronu v plazmě.

Shrnutí: Kombinace ARB + CCB může být prospěšná u pacientů s diabetickou i nediabetickou nefropatií. Je výhodná vzhledem k metabolické neutralitě obou látek a dobrému antihypertenznímu efektu. Zatím ovšem chybějí mortalitní data a dlouhodobé studie.

Literatura:

1. Bretzel RG. Protecting the residual renal function: which drugs of choice? Am J Hypertens 1997; 10: 159S–166S.
2. Homma K, Hayashi K, Kanda T et al. Beneficial action of candesartan-cilexetil plus amlodipine or ACE inhibitors in chronic nondiabetic renal disease. J Hum Hypertens 2004; 18(12): 879–884.
3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003; 42: 1206–1252.
4. Kuriyama S, Tomonari H, Tokudome G et al. Antiproteinuric effects of combined antihypertensive therapies in patients with overt type 2 diabetic nephropathy. Hypertens Res 2002; 25: 849–855.

2.4 Jiné kombinace

ARB + statin

Hypercholesterolémie stimuluje syntézu angiotenzinových peptidů, což přispívá k aterosklerotickému efektu. I když je dalšími studiemi nutné prozkoumat definitivní roli receptorů AT₁ na rozvoj aterosklerózy a zejména lokálních systémů RAS v cévní stěně, existují důkazy, že kombinace ARB se statiny zlepšuje funkci endotelu a snižuje hladiny zánětlivých markerů. Kombinace působí daleko účinněji, než podání ARB, resp. statinů samostatně.

Literatura:

1. Koh KK, Quon MJ, Han SH et al. Additive beneficial effects of losartan combined with simvastatin in the treatment of hypercholesterolemic, hypertensive patients. Circulation 2004; 110: 3687–3692.
2. Sola S, Mir MQS, Cheema FA et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) Study. Circulation 2005; 111: 343–348.
3. Ceriello A, Assaloni R, Da Ros R et al. Effect of atorvastatin and irbesartan, alone and in combination, on postprandial endothelial dysfunction, oxidative stress, and inflammation in type 2 diabetic patients. Circulation 2005; 111: 2518–2524.

3.Porovnání jednotlivých ARB

Jednotlivé ARB mají velmi podobný klinický profil, nikoli však profil farmakokinetický. Odlišnosti panují zejména v parametrech určujících dobu trvání účinku, a to i přesto, že všechny sartany mají stejnou doporučenou frekvenci dávkování 1× denně (ač je klinická praxe někdy odlišná). Důsledkem mohou být významné rozdíly ve schopnosti zabraňovat výkyvům krevního tlaku v průběhu 24hodinového intervalu mezi 2 dávkami. Další rozdíly mezi jednotlivými látkami ze skupiny sartanů nalézáme třeba v datech o nefroprotektivním účinku nebo u lékových interakcí.
 

Tab. 2 Farmakokinetické vlastnosti jednotlivých ARB (zdraví dobrovolníci)

Léčivo	Biologická dostupnost (%)	Vazba na proteiny (%)	Aktivní metabolit	Poločas (hod)	Vylučování (%)	Dávkování (mg; úvod/maximum)	Ovlivnění potravinami
losartan	33	98	EXP3174	2 (6–9)	ledviny 50 žlučové cesty 50	50/100	Cmax, AUC
valsartan	25	95	ne	9	ledviny 30 žlučové cesty 70	80/160	Cmax, AUC
irbesartan	70	95	ne	11–15	ledviny 20 žlučové cesty 80	150/300	0
kandesartan-cilexetil	42	99,5	kandesartan	3,5–11	ledviny 60 žlučové cesty 40	4/16 (32)	0
telmisartan	43	> 99	ne	24	žlučové cesty 98	40/80	Cmax
olmesartan-medoxomil	25	> 99	olmesartan	10–15	ledviny 40 žlučové cesty 60	10/40	0
eprosartan	15	98	ne	5–7	ledviny 10 žlučové cesty 90	600	Cmax, AUC

3.1. Léčba hypertenze

Data o antihypertenzním efektu jednotlivých ARB jsou rozporuplná – některá ukazují na shodný antihypertenzní efekt, jiná svědčí o rozdílném efektu na snížení krevního tlaku. Multicentrická randomizovaná dvojitě slepá paralelní studie porovnávající telmisartan a losartan u lehké a středně významné hypertenze ukázala, že telmisartan v dávce 40, resp. 80 mg byl účinnější než losartan v dávce 50, resp. 100 mg. Podobně dopadlo srovnání telmisartanu (80 mg) s valsartanem (160 mg). Telmisartan daleko účinněji snižoval krevní tlak a jeho efekt přetrvával více než 24 hodin (až do 48 hodin).

Dlouhodobý efekt je velmi důležitým faktorem v léčbě pacientů s problematickou compliance k léčbě – antihypertenzní ochrana přetrvává i při posunutí ranní medikace až do dopoledních hodin, respektive při jejím opomenutí. Metaanalýza srovnávala telmisartan, losartan a valsartan z hlediska výsledku 24hodinového monitorování TK. Zařazeny byly pouze dvojitě slepé placebem kontrolované studie nebo prospektivní randomizované dvojitě slepé studie. Telmisartan v dávce 80 mg byl signifikantně efektivnější než losartan v dávce 50 mg i valsartan v dávce 80 mg. Při porovnání s amlodipinem 5 mg byl telmisartan 80 mg stejně úspěšný v redukci ranních hypertenzních špiček.

Podobně je kombinace telmisartanu 40 mg s hydrochlorothiazidem (HCTZ) 12,5 mg statisticky úspěšnější ve snížení krevního tlaku (sTK i dTK) než kombinace losartanu 50 mg a HCTZ 12,5 mg. Tento efekt je zřejmý v posledních 6 hodinách v průběhu 24hodinové monitorace – tedy v nejvíce rizikové době (časné ranní hodiny). Navýšení telmisartanu v kombinaci s HCHT na 80 mg přináší efekt ve smyslu dalšího snížení krevního tlaku. Lepší dlouhodobý efekt na snížení krevního tlaku telmisartanem a valsartanem oproti losartanu a kandesartanu prokázali také japonští autoři, kteří ke sledování krevního tlaku využili self-monitoring. Losartan v dávce 25 mg byl zcela insuficientní ve 24hodinové kontrole krevního tlaku.

Jiné studie hovoří o minimálně srovnatelné účinnosti kandesartanu s telmisartanem a valsartanem, opět při významné superioritě oproti losartanu. Kandesartan vykazoval v klinických studiích vůbec nejlepší trough-to-peak (TP) ratio neboli poměr antihypertenzního efektu na konci dávkového intervalu oproti momentu maximálního efektu této dávky; TP činil 80−100 %. Ve studii porovnávající placebo a různé dávky losartanu a kandesartanu z hlediska kontroly TK nejen během 24hodinového dávkového intervalu, ale i v situaci vynechané denní dávky, byl kandesartan v dávce 8, resp. 16 mg efektivnější než losartan v dávce 50, resp. 100 mg v redukci zejména systolického TK během dne, noci, celých 24 i 36 hod. U kandesartanu byla na rozdíl od losartanu jasně patrná závislost efektu na dávce, tj. vyšší dávka byla spojena s lepší antihypertenzní účinností. Kandesartan v dávce 16 mg byl také jedinou léčbou, která byla efektivní ve snížení krevního tlaku i 48 hod po užití dávky. Důvodem je pravděpodobně pevnější vazba kandesartanu na receptor AT₁ a pomalejší disociace z tohoto receptoru.

Shrnutí: Losartan má relativně krátkodobý efekt, který často nestačí k pokrytí 24hodinového dávkového intervalu. Střední dobu účinku mají eprosartan a valsartan, nejdelší pak irbesartan, kandesartan a telmisartan. Tyto látky jsou schopné zajistit stabilní kompenzaci TK, a to i v případě pozdějšího užití další dávky.

Literatura:

1. Kakuta H, Sudoh K, Sasamata M et al. Telmisartan has the strongest binding affinity to angiotensin II type 1 receptor: comparison with other angiotensin II type 1 receptor blockers. Int J Clin Pharmacol Res 2005; 25(1): 41–46.
2. Zhu JR, Bai J, Cai NS et al. Efficacy and safety of telmisartan vs. losartan in control of mild-to-moderate hypertension: a multicentre, randomised, double-blind study. Int J Clin Pract Suppl. 2004; 145: 46–49.
3. Lacourciere Y, Krzesinski JM, White WB et al. Sustained antihypertensive activity of telmisartan vs valsartan. Blood Press Monit 2004; 9: 203–210.
4. Cernes R, Mashavi M, Zimlichman R. Differential clinical profile of candesartan compared to other angiotensin receptor blockers. Vasc Health Risk Manage 2011; 7: 749–759.
5. Flack JM, Nasser SA. Benefits of once-daily therapies in the treatment of hypertension. Vasc Health Risk Manage 2011; 7: 777–787.
6. Neutel JM et al. Telmisartan 40 or 80 mg/HCTZ 12.5 mg provide superior ambulatory BP reductions compared to losartan 50 mg/HCTZ 12.5 mg during the last 6 hours of the dosing interval. Poster. European Society of Hypertension, Paris, 2004.
7. Neutel JM et al. Evaluation of angiotensin II receptor blockers for 24-hour blood pressure control: meta-analysis of a clinical database. J Clin Hypertens 2003; 5(1): 58–63.
8. Meredith PA. A chronotherapeutic approach to effective blood pressure management. J Clin Hypertens 2002; 4(suppl. 1): 15–19.
9. Mallion JM, Siché JP, Lacourcière Y et al. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II antagonists telmisartan and losartan in patients with mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens 1999; 13: 657–664.
10. Lacourcière Y, Jacques L, Orchard R et al. A comparison of the efficacies and duration of action of the angiotensin II receptor blockers telmisartan and amlodipine. Blood Press Monit 1998; 3: 295–302.
11. Mancia G. Clinical benefits of consistent reduction in the daily blood pressure of hypertensive patients. J Clin Hypertens 2002; 4(suppl. 1): 9–14.
12. Mancia G, Zanchetti A, Agabiti-Rosei E et al. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy. Circulation 1997; 95: 1464–1470.
13. McGill JB, Reilly PA. Combination treatment with telmisartan and hydrochlorothiazide in black patients with mild-to-moderate hypertension. Clin Cardiol 2001; 24: 66–72.
14. Neldam S et al. Telmisartan plus Hydrochlorothiazide versus amlodipine plus hydrochlorothiazide in older patients with predominantly systolic hypertension. American Geriatrics Society Annual Meeting, 2005 May 12.
15. Nishimura T, Hashimoto J, Ohkubo T et al. Efficacy and duration of action of the four selective angiotensin II subtype 1 receptor blockers, losartan, candesartan, valsartan and telmisartan, in patients with essential hypertension determined by home blood pressure measurements. Clin Exp Hypertens 2005; 27(6): 477–489.
16. Neutel JM, Littlejohn TW, Chrysant SG et al. Telmisartan/hydrochlorothiazide in comparison with losartan/hydrochlorothiazide in managing patients with mild-to-moderate hypertension. Hypertens Res 2005; 28(7): 555–556.
17. Lacourcière Y, Neutel JM, Schumacher H. Comparison of fixed-dose combinations of telmisartan/hydrochlorothiazide 40/12.5 mg and 80/12.5 mg and a fixed-dose combination of losartan/hydrochlorothiazide 50/12.5 mg in mild to moderate essential hypertension: pooled analysis of two multicenter, prospective, randomized, open-label, blinded-end point (PROBE) trials. Clin Ther 2005; 27(11): 1795–1805.
18. Lacourcière Y, Asmar R. A comparison of the efficacy and duration of action of candesartan-cilexetil and losartan as assessed by clinic and ambulatory blood pressure after a missed dose, in truly hypertensive patients: a placebo-controlled, forced titration study. Candesartan/Losartan study investigators. Am J Hypertens 1999; 12(12 Pt. 1–2): 1181–1187.
19. Kombinační léčba hypertenze. Farmakoterapeutické informace 2007; 7–8.

3.2 Léčba nefropatií

Telmisartan zpomaluje progresi nefropatie u hypertoniků s diabetem 2. typu. Je prvním ARB, u něhož byla demonstrována stabilizace glomerulární filtrace (GFR) přesahující 5 let. To svědčí o dlouhodobém renoprotektivním účinku. Studie DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL) dále potvrdila, že renoprotektivní vliv ARB je stejný jako u zlatého standardu, což jsou ACEi (telmisartan 80 mg vs. enalapril 20 mg). Kardiovaskulární mortalita byla v obou skupinách nižší, než se předpokládalo u tak rizikové skupiny pacientů – jen 5 %. Telmisartan byl pacienty lépe tolerován než enalapril.

Studie DETAIL ukázala, že léčba v počátečních stadiích diabetické nefropatie má efekt, který je – nad očekávaní – lepší, než pokud léčbu zahájíme při rozvinuté nefropatii (studie IDNT, RENAAL). Po 5 letech byl pokles renálních funkcí při léčbě porovnatelný s přirozeným poklesem daným věkem pacienta. Telmisartan (a enalapril) je tedy schopný zastavit pokles renálních funkcí u hypertoniků s diabetem v počátečních stadiích diabetické nefropatie.

Aktuální americké i evropské guidelines pro léčbu hypertenze doporučují ARB a ACEi jako léky volby pro pacienty s nefropatií při diabetu 2. typu. Různé studie prokazují vliv blokády RAAS na snížení poškození ledvin, což přesahuje antihypertenzivní působení daných látek. Pro ACEi se tato evidence derivuje zejména ze studií s diabetiky 1. typu. ARB mají pevnější důkazy pro populaci diabetiků 2. typu.

Výhody telmisartanu v léčbě nefropatie:

• První ARB s prokázaným dlouhodobým efektem na renální funkce.

• První ARB s prokázaným efektem v počátečních stadiích diabetické nefropatie.

• Tvrdá data pro diabetickou nefropatii diabetiků 2. typu.

Literatura:

1. Barnett A et al. Comparison of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibition in subjects with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 12–20.
2. K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease. Dostupné na: www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/guide_2.htm
3. Esposti LD et al. Pharmacoeconomics of antihypertensive drug treatment: an analysis of how long patients remain on various antihypertensive therapies. J Clin Hypertens 2004; 6: 76–84.
4. Hannedouche T et al. Evaluation of the safety and efficacy of telmisartan and enalapril, with the potential addition of frusemide, in moderate-renal failure patients with mild-to-moderate hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001; 2: 246–254.
5. Amerena J et al. ABPM comparison of the anti-hypertensive profiles of telmisartan and enalapril in patients with mild-to-moderate essential hypertension. J Int Med Res 2002; 30(6): 543–552.
6. Chobanian AV et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289(19): 2560–2572.
7. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21(6): 1011–1053.
8. Parving HH et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001: 345: 870–878.
9. Viberti G et al. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure independent effect. Circulation 2002; 106: 672–678.
10. Lewis EJ et al. Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001: 345: 851–860.
11. 11. Vogt L et al. Effects of telmisartan versus hydrochlorothiazide on albumin excretion in isolated systolic hypertension. A sub-study from the ARAMIS study. American Society of Nephrology, 2002.
12. Cupisti A et al. Effect of telmisartan on the proteinuria and circadian blood pressure profile in chronic renal patients. Biomed Pharmacother 2003; 57(3–4): 169–172.
13. Hannedouche T et al.; the French Collaborative Telmisartan Study Group. Evaluation of the safety and efficacy of telmisartan and enalapril, with the potential addition of frusemide, in moderate-renal failure patients with mild-to-moderate hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001; 2(4): 246–254.
14. Ryšavá R et al. Influence of telmisartan on blood pressure and proteinuria in the patients with renal insufficiency and proteinuria. In: Timio M, Wizemann V, Venanzi S (eds.). Cardionephrology 8. Editoriale Bios, Italy, 2004.

3.3 Interakce

Při léčbě látkami ze skupiny ARB může docházet ke zvýšení hladin sérového kalia, proto pozor na kombinace s dalšími léky potenciálně ovlivňujícími hladinu kalia (zejména kalium šetřícími diuretiky) nebo s látkami, jejichž efekt může být hladinou kalia ovlivněn (např. digoxinem). Níže uvádíme porovnání jednotlivých ARB z hlediska dalších lékových interakcí:

Losartan: Rifampicin, flukonazol – přes cytochrom P450 (izoenzymy 3A4 a 2C9). Vedlejším efektem losartanu je snížení sérových hladin kyseliny močové. Poměrně výhodný je tento efekt u pacientů předléčených thiazidovými diuretiky, jež naopak hladinu kyseliny močové zvyšují. Stejně tak losartan signifikantně snižuje cyklosporinem indukovanou hyperurikémii u transplantovaných pacientů. Urikosurický efekt losartanu je teoreticky výhodný vzhledem k datům ukazujícím na vztah mezi hladinou kyseliny močové a KV rizikem. Nicméně klinický dopad urikosurického efektu losartanu není nikde dokumentován.

Valsartan, irbesartan, kandesartan: Nebyly popsány žádné významné interakce s výjimkou interakcí specifických pro celou skupinu ARB.

Telmisartan: Digoxin (vzestup plazmatických hladin) – mechanismus je však nejasný.

Literatura:

1. Cozaar package insert. Merck & Co., 1999.
2. Diovan package insert. Novartis Pharmaceuticals, 1998.
3. McConnaughey MM, McConnaughey JS, Ingenito AJ. Practical considerations of the pharmacology of angiotensin receptor blockers. J Clin Pharmacol 1999; 39: 547–559.
4. Burnier M, Rutschmann B, Nussberger J et al. Salt-dependent renal effects of an angiotensin II antagonist in healthy subjects. Hypertension 1993; 22: 339–347.
5. Nakashima M, Uematsu T, Kosuge K et al. Pilot study of the uricosuric effect of DuP-753, a new angiotensin II receptor antagonist, in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42: 333–335.
6. Soffer BA, Wright JT jr., Pratt JH et al. Effects of losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension. Hypertension 1995; 26: 112–117.
7. Minghelli G, Seydoux C, Goy JJ et al. Uricosuric effect of the angiotensin II receptor antagonist losartan in heart transplant recipients. Transplantation 1998; 66: 268–271.
8. Ward HJ. Uric acid as an independent risk factor in the treatment of hypertension. Lancet 1998; 352: 670–671.
9. Johnson RJ, Kivlighn SD, Kim YG et al. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease. Am J Kidney Dis 1999; 33: 225–234.
10. Shahinfar S, Simpson RL, Carides AD et al. Safety of losartan in hypertensive patients with thiazide-induced hyperuricemia. Kidney Int 1999; 56: 1879–1885.

4.ARB vs. ACEi

Jak je zmíněno na začátku tohoto přehledu, teoretický předpoklad účinku ARB překonával počáteční důkazy jejich klinického dopadu. Studie u pacientů se srdečním selháním (zejména studie CHARM s kandesartanem) dokázaly, že ARB jsou přínosnými přípravky s řadou pozitivních efektů. Nicméně stále bylo otázkou, zda jsou ARB ve srovnání s ACEi stejně účinné a mají stejný klinický efekt. Velké studie, jež by napřímo srovnávaly obě skupiny přípravků proti sobě (head-to-head), neexistují. Ve snaze o zodpovězení této otázky jsme tedy odkázáni na metaanalýzy. Bangalore et al. ve své analýze hodnotili právě pacienty se srdečním selháním. V celkem 106 randomizovaných studiích bylo sledováno přes čtvrt milionu nemocných. I přes určité rozdíly autoři uzavírají svou práci s tím, že efekt obou skupin přípravků je obdobný.

Velmi podobné výsledky přinesla metanalýza, kterou provedli Li et al. u pacientů s hypertenzí. Zde byla data ještě více přesvědčivá – nebyly zaznamenány žádné rozdíly mezi celkovou a KV mortalitou ani ve výskytu KV příhod. Starší metaanalýza srovnávající efekt telmisartanu oproti ACEi na krevní tlak potom hovoří o lepší kontrole hypertenze při terapii telmisartanem. V obou analýzách byla zjištěna menší četnost nežádoucích příhod u pacientů léčených ARB.

Je samozřejmě nutné hodnotit výsledky metaanalýz kriticky. Vyjma vlastního omezení metaanalýzy jako takové je zde rozdíl několika (až 10) let mezi studiemi. Každopádně pro praxi z těchto poznatků vyplývá, že vyjma menší četnosti nežádoucích příhod ve prospěch ARB (vykazujících vůbec nejnižší výskyt nežádoucích příhod ze všech antihypertenziv) jsou ACEi i ARB přinejmenším srovnatelné u pacientů se srdečním selháním a s hypertenzí.

Obě lékové skupiny jsou jako jedna skupina zkoumány i v souvislosti s onemocněním COVID-19. Studie uveřejněná v časopisu Heart se zaměřila na zvýšení rizika onemocnění COVID-19, respektive zhoršení jeho průběhu (kritériem k zařazení byla hospitalizace pacienta s COVID-19 na jednotce intenzivní péče) při užívání ACEi a ARB. Podávání ACEi ani sartanů nezvyšovalo riziko vzniku onemocnění COVID-19 a nezhoršovalo jeho průběh. Tato zjištění jsou v přímém protikladu s původními předpoklady z jara 2020, že ACEi představují v souvislosti s infekcí koronavirem SARS-CoV-2 riziková léčiva. Studie tak potvrdila správnost doporučení odborných kardiologických společností, že uvedené léky se u pacientů s hypertenzí nemají vysazovat.

Literatura:

1. Bangalore S, Fakheri R, Toklu D et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers in patients without heart failure? Insights from 254,301 patients from randomized trials. Mayo Clin Proc 2016; 91(1): 51–60.
2. Li E, Heran BS, Wright JM. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors versus angiotensin receptor blockers for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2014; 8: CD009096.
3. Zou Z, Xi GL, Yuan HB, Zhu QF, Shi XY. Telmisartan versus angiotensin-converting enzyme inhibitors in the treatment of hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Hum Hypertens 2009; 23(5): 339–349.
4. Widimský J, Filipovský J, Ceral J a kol. Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze ČSH 2017. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2018; 7 (suppl.).
5. Hippisley-Cox J, Young D, Coupland C et al. Risk of severe COVID-19 disease with ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers: cohort study including 8.3 million people. Heart 2020; 106(19): 1503–1511.
6. Kostiuk P. Zvyšují inhibitory ACE a sartany riziko závažného průběhu COVID-19? Studie, zahrnující přes 8 milionů osob. Edukafarm, 26. 9. 2020.

5.0 Závěr

Jednotlivé ARB mají velmi podobný klinický profil. A to i přes rozdílný farmakokinetický profil, který teoreticky slibuje rozdílnou účinnost jednotlivých látek. „Novější“ ARB (irbesartan, kandesartan, telmisartan, olmesartan) mají delší plazmatický poločas, pomalejší disociaci z receptoru AT₁ apod., a tím i dlouhodobější efekt oproti starším zástupcům (losartan, valsartan). 24hodinová kontrola krevního tlaku je tedy snadněji dosažitelná novými ARB. Ač SPC toto neuvádí, losartan a valsartan je mnohdy potřebné podávat 2× denně, aby bylo dosaženo žádoucího antihypertenzního efektu. Podávání antihypertenziv 1× denně s 24hodinovou kontrolou krevního tlaku je žádoucí vzhledem k vyšší compliance pacienta, a tím efektivnější kontrole TK; srovnávací studie potvrdily větší efekt nových ARB oproti starším. Nicméně je nutné zmínit i metanalýzu 43 studií sledujících antihypertenzní efekt ARB, která ukázala srovnatelný efekt na kontrolu TK. Zatím nejsou dostupná porovnatelná data o dopadu antihypertenzního působní ARB na mortalitu a morbiditu.

ARB patří do základního portfolia léků v léčbě srdečního selhání. Zatím jsou dostupná data pro valsartan a kandesartan a částečně i pro losartan. Pro léčbu pacientů po infarktu myokardu jsou dostupná data pro losartan a valsartan, ale ARB jsou v této indikaci až léky 2. volby po ACEi. Pro diabetickou nefropatii na podkladě diabetu 2. typu mají ARB komplexnější data než ACEi, pro které naopak platí toto tvrzení v případě diabetu 1. typu. Telmisartan jako jediný ARB má data pro incipientní stadia diabetické nefropatie.

---