Aktuální trendy v léčbě roztroušené sklerózy

Úvod

V poslední době se terapeutické možnosti v léčbě roztroušené sklerózy (RS) rozšířily o nové účinné preparáty. Konkrétně se jedná o léky kladribin a okrelizumab, u kterých byl prokázán efekt v léčbě relaps-remitentní formy RS (RR-RS). Okrelizumab je zároveň prvním lékem, u kterého byla prokázána účinnost v terapii primárně progresivní formy RS (PP-RS). V článku shrneme současné léčebné možnosti v terapii RS, jejich efekt, indikační kritéria pro nasazení a také spektrum nežádoucích účinků.

Etiopatogeneze

RS je chronické onemocnění centrálního nervového systému, u kterého kombinací autoimunitně navozeného zánětu a neurodegenerativního procesu dochází k destrukci myelinu a zániku axonů (Havrdová, 2013). Její prevalence je v České republice asi 170/100 000, incidence 11–12/100 000 obyvatel za rok. RS je nejčastější příčina invalidity z důvodu neurologického onemocnění u mladých dospělých a vzniká mezi 20. a 40. rokem života. Mezi rizikové faktory patří ženské pohlaví, příslušnost k indoevropské rase, geneticky podmíněná vnímavost, virová infekční onemocnění, nedostatek vitamínu D a kouření (Havrdová 2013, Kantarci et al., 2006). Hlavní roli v patogenezi RS hrají nejen autoreaktivní T lymfocyty, především subtypy Th1 a Th17, ale také B lymfocyty. Aktivované T i B lymfocyty prochází hematoencefalickou bariérou, dochází ke vzniku zánětu, demyelinizaci a axonální lézi. Axonální transekce vzniká kvůli cytotoxickému působení imunitních buněk, vliv má také snížení energetického metabolismu v důsledku poruchy funkce mitochondrií.

Klinický obraz a průběh

Nejčastější formou onemocnění je RR-RS, kdy se střídají ataky choroby s obdobím remise. U pacientů s RR-RS dochází časem k přechodu do sekundárně progresivní formy, pro kterou je typické postupné zhoršování neurologického stavu s minimem relapsů. Relaps je definován jako nový příznak onemocnění trvající alespoň 24 hodin při současném vyloučení infekčního onemocnění (McDonald et al., 2001). Mezi typické klinické příznaky RS patří poruchy zraku, citlivosti, motoriky, dále kmenové příznaky, poruchy rovnováhy a sfinkterových funkcí, ale také neuropsychiatrické příznaky včetně únavy a kognitivních obtíží. PP-RS postihuje asi 10–15 % pacientů s RS a je pro ni typický pozvolný nárůst neurologického postižení bez relapsů.

Objektivní neurologický nález se hodnotí prostřednictvím škály Expanded Disability Status Scale (EDSS), jejíž rozsah je od 0 do 10 stupňů (Kurtzke J. F., 1983). Do hodnoty 3,5 hodnotíme celkem 7 funkčních systémů (funkce pyramidové, mozečkové, mozkového kmene, senzitivní, zrakové, sfinkterové a mentální), od hranice 4,0 je důležitá vzdálenost, kterou je pacient schopen ujít i s případnou oporou.

Diagnostika a diagnostická kritéria

Zcela zásadní pro diagnostiku RS je přítomnost klinických příznaků a lézí na MR a jejich další vývoj v čase. Pro stanovení diagnózy byla od roku 2010 používána revidovaná McDonaldova kritéria, která obě tyto podmínky podrobně zohledňovala (Polman C. H. et al., 2011). Po prvním příznaku onemocnění byli pacienti, kteří nesplňovali podmínky diseminace v čase na MR mozku a míchy, definováni jako pacienti s klinicky izolovaným syndromem (CIS; Lublin F. D. et al., 2014). Většina z nich byla ve vysokém riziku dalšího rozvoje RS. V roce 2017 byla publikována nová diagnostická kritéria, která umožňují stanovit diagnózu RS v časnějších stadiích (Thompson et al., 2017). V případě typického klinického průběhu a nálezu diseminace v prostoru na MR (tedy v případě přítomnosti alespoň dvou ložisek v různých pro RS typických lokalizacích – juxtakortikálně, infratentoriálně, periventrikulárně a spinálně) umožňuje po stanovení přítomnosti oligoklonálních pásů v likvoru vyslovit diagnózu RS bez průkazu diseminace v čase. Zároveň mohou být k naplnění podmínek diseminace v čase a prostoru použita jak symptomatická, tak asymptomatická ložiska a nově mohou být k prokázání diseminace v prostoru použity i kortikální léze.

Léčba

S ohledem na riziko invalidity je u každého pacienta žádoucí zahájit terapii co nejdříve. Cílem léčby je snížení počtu relapsů a zpomalení progrese onemocnění. Zároveň je snahou posledních let tzv. individualizace terapie, tedy výběr takového preparátu, aby byly respektovány preference pacienta ohledně dávkování léku i případných nežádoucích účinků. U většiny pacientů zahajujeme léčbu preparáty tzv. 1. volby, které sice mají relativně nižší účinek, ale zároveň příznivější bezpečnostní profil. Navíc většina těchto léků je vhodná při plánování gravidity. Až v případě selhání léků 1. volby léčbu eskalujeme na preparát s vyšším účinkem. S ohledem na zavedení nových preparátů do klinické praxe se však dostává do popředí tzv. indukční strategie léčby, kdy u dříve neléčeného pacienta zahájíme terapii rovnou prostřednictvím vysoce účinného preparátu a prostřednictvím několika indukčních pulzů pak dochází ke „znovunastavení“ a dlouhodobé změně imunitního systému. Tato léčebná strategie vychází z onkologie a revmatologie, kde je asociována s velmi příznivými dlouhodobými výsledky (D’Amico et al., 2017). V současnosti do této skupiny léků řadíme alemtuzumab a kladribin. Léčbu u dříve neléčených pacientů s vysokou aktivitou choroby lze zahájit i prostřednictvím vysoce účinného fingolimodu a natalizumabu. Tyto preparáty jsou ovšem rizikové z důvodu vzniku tzv. rebound fenoménu, tedy znovuvzplanutí onemocnění v důsledku jejich vysazení (Pardo et al., 2017), což u alemtuzumabu ani kladribinu nehrozí. Indukční léčba by měla být zvážena i u žen s vysokou aktivitou onemocnění, které plánují graviditu. Z důvodu bezpečnostních rizik ovšem není možné tuto terapii nabídnout všem pacientům, vždy musíme zvažovat případná rizika spojená s méně příznivým bezpečnostním profilem. Obecně je proto indukční strategie terapie vhodná pro takové pacienty, u kterých je nemoc vysoce aktivní. Z dostupné literatury i klinické praxe je však zřejmé, že pro stanovení prognózy onemocnění nemáme prozatím k dispozici spolehlivé ukazatele. Vycházíme z klinického průběhu choroby a nálezu na MR. Větší riziko přináší polysymptomatický začátek onemocnění, ataka s reziduálním neurologickým nálezem, vysoká frekvence relapsů v úvodu onemocnění a infratentoriální postižení na MR mozku. Dále je vhodné zvážit i další prognosticky nepříznivé faktory, kam patří mužské pohlaví a vyšší věk (Bergamaschi, 2006; Confavreux et al., 2003; Weinshenker et al., 1989). Obecně je cílem léčby ovlivnit počáteční zánětlivou fázi RS s oddálit tak chronickou fázi onemocnění, která vede ve větší míře k disabilitě a není terapeuticky ovlivnitelná. Poměrně novým konceptem je tzv. no evidence of disease activity (NEDA), kdy u pacienta nedochází ke vzniku nového relapsu onemocnění, k progresi invalidity a ke změnám na MR. Pokud nevznikají nové léze, jedná se o koncept NEDA-3. V případě, kdy nedochází ani k rozvoji atrofie mozku, hovoříme o konceptu NEDA-4. Dosažení tohoto cíle je i přes stále se zlepšující terapeutické možnosti v klinické praxi velmi obtížné.

V současnosti máme k dispozici několik preparátů cílených pro terapii RR-RS a jejich účinek, dávkování i spektrum případných nežádoucích účinků se liší. Nově je k dispozici také preparát na léčbu PP-RS. V České republice jsou pro jednotlivé léky stanovena přesná indikační kritéria, která jsou stanovena úhradovou vyhláškou. Léčbu zahajujeme zpravidla preparáty tzv. 1. volby, kam řadíme injekční preparáty glatirameracetát a inteferon beta (IFN-β) a tabletovou formu teriflunomid. Tyto léky jsou indikovány u pacientů s CIS a dále u takových pacientů s RR-RS, u kterých proběhly nejméně dvě ataky v posledním roce nebo tři ataky v posledních dvou letech a skóre EDSS je nejvýše 4,5. V případě aktivity onemocnění můžeme léčbu eskalovat na preparáty 1,5. volby, kam řadíme tablety dimethylfumarát a fingolimod a nově také kladribin a infuzní léčbu okrelizumabem. Aktivitou onemocnění se rozumí alespoň jedna středně těžká nebo těžká ataka. Pokud klinická aktivita přetrvává i na preparátech 1,5. volby, lze léčbu dále eskalovat na natalizumab či alemtuzumab. Natalizumab a alemtuzumab lze nasadit také u pacientů, u kterých na preparátech 1. volby došlo ke vzniku alespoň dvou relapsů za rok a rovněž u pacientů s vysoce aktivní formou RS. To znamená u dosud neléčených pacientů, u kterých došlo ke vzniku alespoň dvou relapsů za rok a zároveň je u nich na MR mozku přítomna gadolinium enhancující léze nebo došlo ke zvýšení počtu T2 lézí ve srovnání s předcházející MR.

V léčbě PP-RS máme k dispozici jediný lék a tím je okrelizumab. V České republice byla pro tento preparát k 1. 11. 2018 stanovena úhrada.

Přehled jednotlivých preparátů

Interferony

Interferony jsou přirozenou součástí imunitního systému a podílí se především na protiinfekční imunitě. IFNβ vede k supresi některých prozánětlivých cytokinů, zejména pak interferonu gama, a reguluje aktivitu určitých subtypů Th buněk, kdy tlumí aktivitu prozánětlivých a stimuluje protizánětlivé cytokiny a zároveň inhibuje přestup T buněk přes hematoencefalickou bariéru. IFNβ-1b byl na základě dvouleté studie, která potvrdila snížení počtu lézí na MR mozku a snížení počtu relapsů o 34 % ve srovnání s placebem (Paty et al., 1993), prvním lékem schváleným pro léčbu RS. IFNβ-1b je podáván subkutánně obden. Následně byla potvrzena i účinnost dalších interferonů, a to konkrétně IFNβ-1a 30 µg s intramuskulárním podáním jednou týdně a IFNβ-1a 22 µg a 44 µg se subkutánním podáním třikrát do týdne. Postupně byla potvrzena účinnost i u pacientů po CIS. Nejnovějším lékem z řady IFN je pegylovaný IFNβ-1a, který se podává subkutánně jednou za dva týdny.

Z hlediska nežádoucích účinků se po aplikaci léku mohou vyskytnout chřipkovité příznaky zahrnující zimnici, únavu, bolesti svalů a kloubů. Tyto nežádoucí účinky lze často ztlumit či zcela eliminovat užíváním nesteroidních antirevmatik. Laboratorně může dojít ke vzniku lymfopenie, elevaci jaterních testů a rozvoji autoimunitní thyreoiditidy. V souvislosti s aplikací léku se mohou objevit také lokální reakce, vzácně i ve formě nekrózy či abscesu. Léčba IFNβ by neměla být zahájena u pacientů s nekontrolovanou depresí. Laboratorně lze monitorovat i účinnost IFNβ, kdy přítomnost neutralizačních protilátek a nízká hladina mRNA, myxovirus resistance proteinu A (protein, který je přímým markerem aktivity IFNβ), svědčí o špatné odpovědi na terapii IFNβ. Tito pacienti by měli být převedeni na jiný typ léčby (Polman C. H. et al., 2010). Nebyla prokázána terogenita IFNβ a preparát vysazujeme až při zjištění gravidity (Thiel et al., 2016).

Glatirameracetát

Glatirameracetát se skládá ze čtyř aminokyselin a svou strukturou je podobný bazickému proteinu myelinu. Stejně jako interferony mění aktivitu určitých subtypů Th lymfocytů ve smyslu snížení prozánětlivého působení a zvýšení protizánětlivého efektu a současně dochází k syntéze neuroprotektivních faktorů. Dle první provedené studie došlo ke snížení ročního počtu relapsů o 29 % a ke zlepšení EDSS u 25 % pacientů (Johnson et al., 1995). Efekt léčby byl následně prokázán i u pacientů s CIS (Comi et al., 2009). Glatirameracetát je aplikován subkutánně buď denně v dávce 20 mg, nebo třikrát do týdne v dávce 40 mg. Snášenlivost léku je většinou velmi dobrá, v souvislosti s aplikací se však může vyskytnout histaminová reakce charakterizovaná tachykardií, dyspnoí a pocitem tlaku na hrudi. Dále se mohou vyskytnout lokální reakce v místě aplikace léku, vzácně pak alergická reakce nebo lymfadenopatie. Lék vysazujeme až při zjištění gravidity. Stran teratogenity je jako jediný z léků používaných při léčbě RS zařazen do kategorie B a v indikovaných případech by mohl být užíván i po celou dobu gravidity. Při laktaci není jeho užívání doporučováno.

Teriflunomid

Teriflunomid blokuje tvorbu pyrimidinu prostřednictvím suprese mitochondriálního enzymu dihydroorotát dehydrogenázy a potlačuje tak syntézu aktivovaných lymfocytů. Lék byl schválen po provedení studií TEMSO a TOWER v roce 2013, kdy byl prokázán pokles ročního výskytu relapsů o téměř třetinu, zároveň bylo prokázáno snížení disability a zlepšení nálezu na MR mozku (O’Connor et al., 2011). Lék se užívá perorálně jednou denně v dávce 14 mg. Z hlediska nežádoucích účinků může dojít k poklesu počtu lymfocytů a dále je nutné monitorovat krevní tlak a hodnoty jaterních testů. Lék je kontraindikován u těžké poruchy jater. Asi u 15 % pacientů se přechodně objevilo vypadávání vlasů a v počátku terapie se mohou objevit lehké gastrointestinální nežádoucí účinky. Vzhledem k četným lékovým interakcím je nutná kontrola veškeré medikace, kterou pacient užívá. Teriflunomid je potencionálně teratogenní, a v průběhu jeho užívání je proto nezbytná antikoncepce a v případě gravidity je nutná rychlá eliminace s použitím cholestyraminu nebo aktivního uhlí.

Dimethylfumarát

Dimethylfumarát má protizánětlivý a neuroprotektivní účinek, ovlivňuje především faktor Nrf2, který vede k redukci oxidativního stresu, dále dochází k tvorbě protizánětlivých a k supresi prozánětlivých cytokinů a k apoptóze T lymfocytů. Předpokládá se také neuroprotektivní účinek. Prostřednictvím studií DEFINE a CONFIRM byl prokázán efekt léčby dimethylfumarátem u pacientů s RS, konkrétně se snížila pravděpodobnost rizika progrese onemocnění o 38 % a došlo také ke snížení počtu nových nebo zvětšujících se lézí na MR mozku o 85 % (Gold et al., 2012). Jedná se o perorální léčbu, tableta se užívá v dávce 240 mg pravidelně dvakrát denně v odstupu 12 hodin. Mezi nežádoucí účinky léku patří zrudnutí po užití tablety, často spojené s pocitem tepla a svěděním kůže, které se objevuje asi u třetiny pacientů. Většinou netrvá déle než 30 minut a s délkou léčby často dochází ke zmírnění těchto příznaků. Dále se mohou vyskytnout gastrointestinální obtíže. Z tohoto důvodu se lék v průběhu prvních 14 dnů podává v poloviční titrační dávce. Z laboratorních parametrů je z důvodu hrozící lymfopenie nutné monitorovat krevní obraz. V souvislosti s užíváním dimethylfumarátu bylo popsáno 5 případů progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Jednalo se o pacienty, u kterých přetrvávala dlouhodobá lymfopenie. Léčba není spojena se zvýšeným výskytem maligních onemocnění ani s teratogenitou, při zjištění gravidity se léčba dimethylfumarátem ukončuje.

Fingolimod

Fingolimod se váže na receptor pro sfingosin-1-fosfát, který se nachází na T i B lymfocytech a dále v centrálním nervovém a kardiovaskulárním systému. Mechanismem účinku je zablokování výstupu naivních a centrálních paměťových T lymfocytů a B lymfocytů z lymfatických uzlin, což vede k lymfopenii. U takto v uzlinách „uzamčených“ lymfocytů nedochází k jejich destrukci a není ani ovlivněna tvorba cytokinů a protilátek. Studie FREEDOMS a TRANSFORMS prokázaly vysoký efekt léčby, kdy došlo ke snížení počtu relapsů o více než 50 %. Dále byl prokázán významný vliv na parametry MR. Bylo prokázáno snížení počtu nových nebo zvětšujících se T2 lézí o 74 % a došlo ke zpomalení atrofie mozku o 35 % ve srovnání s placebem (Kappos et al., 2010). Jedná se o perorální lék, který se užívá v dávce 0,5 mg jednou denně. Nejzávažnějším možným nežádoucím účinkem je riziko bradykardie a AV blokády po užití první tablety, a proto je nezbytná 6hodinová EKG monitorace. Z infekčních komplikací byla zaznamenána generalizace viru varicella zoster (VZV), dále mírně vyšší výskyt infekcí horních cest dýchacích a herpetických infekcí. Před zahájením terapie je proto nutné ověřit titr IgG protilátek proti VZV, jelikož k závažným infekčním komplikacím může rovněž patřit primoinfekce s možnými fatálními následky. Při negativitě IgG protilátek proti VZV je nutná vakcinace. Laboratorně monitorujeme krevní obraz a jaterní testy. Dále je nutné pravidelné oční vyšetření z důvodu rizika vzniku makulárního edému a pravidelné kožní vyšetření kvůli možnosti rozvoje bazocelulárního karcinomu. V souvislosti s léčbou fingolimodem bylo také popsáno několik případů PML. Lék je kontraindikován v graviditě, je nutné jej vysadit alespoň 2 měsíce před plánovaným otěhotněním. Při náhlém vysazení fingolimodu hrozí riziko rebound fenoménu, tedy prudkého zvýšení aktivity onemocnění.

Natalizumab

Natalizumab je velmi účinná monoklonální protilátka proti alfa-4 podjednotce integrinu, jejímž mechanismem účinku je zablokování vstupu lymfocytů do centrálního nervového systému. V periferní krvi dochází ke zvýšení T lymfocytů i B lymfocytů a dalších buněk imunitního systému. Ve dvouleté studii AFFIRM byl prokázán vysoký efekt léčby, kdy došlo ke snížení počtu nových a zvětšujících se T2 i T1 lézí o 83 % a snížení počtu relapsů o 68 % a dále došlo ke snížení progrese disability o 42 % (Polman et al., 2006). Bylo prokázáno, že natalizumab je velmi účinným lékem u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění. Natalizumab je dobře tolerovaným lékem, podává se intravenózně v intervalu 4 týdnů. Vzácně může dojít ke vzniku hypersenzitivní či alergické reakce. V průběhu léčby mohou vzniknout protilátky proti natalizumabu, které blokují účinek léku. Lék nebyl asociován s vyšším výskytem maligních onemocnění. Nejzávažnějším a potenciálně fatálním nežádoucím účinkem je rozvoj PML, způsobené JC virem, která je fatální ve 23 % případů. Pravděpodobnost vzniku onemocnění se zvyšuje s délkou léčby natalizumabem přesahující 2 roky, anamnézou terapie imunosupresivy a pozitivitou protilátek proti JC viru – u těchto pacientů je riziko vzniku PML velmi vysoké. Dále jsou v riziku i ti pacienti, kteří dosud imunosupresiva neužívali, ale mají protilátkový index JCV pozitivity ≥ 1. U rizikových pacientů je proto nutné zahájit bezpečnostní opatření spočívající v pravidelné kontrole MR každé 3 měsíce, v úvahu přichází rovněž prodloužení intervalu mezi jednotlivými infuzemi na 6 týdnů. Vzhledem k současným terapeutickým možnostem je bezpečnější léčbu úplně přerušit a pacienta převést na jinou účinnou terapii. Přerušení léčby na delší dobu než 8 týdnů může být asociováno se vzplanutím onemocnění. Rebound fenomén se může vyskytnout také během gravidity, jelikož natalizumab po potvrzení těhotenství zpravidla vysazujeme. Teratogenita u natalizumabu prokázána nebyla a případné podávání natalizumabu v průběhu těhotenství je nutno posuzovat vždy přísně individuálně s ohledem na risk versus benefit. U novorozenců, jejichž matky užívaly natalizumab v průběhu gravidity, byla zaznamenána přechodná trombocytopenie a anémie.

Alemtuzumab

Alemtuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti povrchovému znaku CD 52 (cluster of differentiation), což je glykoprotein přítomný ve velkém množství především na povrchu T a B lymfocytů. Po navázání alemtuzumabu na CD 52 dochází k aktivaci komplementu, buněčné cytolýze a cytotoxicitě, což vede k významnému poklesu T a B lymfocytů. Dalším efektem je zvýšení regulačních T lymfocytů a snížení počtu paměťových lymfocytů. Nově vzniklé repopulace lymfocytů vedou následně k potlačení autoimunitního procesu v CNS a k dlouhodobým změnám imunitního systému. Nejrychleji vznikají repopulace u B lymfocytů (po asi 6 měsících), poté se objevují CD 8 lymfocyty a nejpomaleji vznikají CD 4 lymfocyty (s návratem k normě za 1 rok).

Léčba alemtuzumabem vedla ve studiích CARE MS I a II ke snížení počtu relapsů o polovinu ve srovnání s IFNβ 44 µg s. c. 3× týdně (Cohen et al., 2012) a dále došlo ke snížení rizika disability o 42 %. Více než 70 % pacientů bylo stabilizováno i ve 4. roce studie a nebylo u nich indikováno přeléčení dalším pulzem alemtuzumabu (Hartung, 2015).

Alemtuzumab je podáván intravenózně ve dvou léčebných cyklech. První cyklus probíhá po dobu pěti dnů v dávce 12 mg denně, retreatment je podáván s odstupem 12 měsíců po dobu tří dnů ve stejné denní dávce jako první cyklus. V případě aktivity choroby je možné podat další retreatment, a to ve stejné dávce jako druhý cyklus. V souvislosti s aplikací alemtuzumabu může dojít ke vzniku infuzní reakce, která se vyskytuje až u 90 % pacientů. Nejčastěji se jedná o horečku, bolesti svalů a kloubů či dušnost. Je proto nutná premedikace kortikosteroidy, antipyretiky a antihistaminiky. Ke vzniku infuzní reakce dochází u vysokého počtu pacientů v důsledku rozpadu T a B lymfocytů s následným uvolněním cytokinů. Z důvodu vyššího výskytu herpetických infekcí u pacientů léčených alemtuzumabem je nutné preventivní podávání acykloviru, a to po dobu 4 týdnů od ukončení infuzní terapie. Největším rizikem léčby je rozvoj autoimunitních onemocnění, která se objevují nejdříve půl roku po podání prvního cyklu s nejvyšší frekvencí ve 3.–4. roce sledování. Nejčastěji se jedná o autoimunitní postižení štítné žlázy (36 %), idiopatickou trombocytopenickou purpuru (1­–3 %) a dále o autoimunitní glomerulonefritidu (0,2 %). Důvodem pro zvýšený výskyt sekundárních autoimunitních onemocnění je pravděpodobně rychlý vznik repopulace B lymfocytů s převýšením jejich původního počtu (Baker et al., 2017). Z tohoto důvodu jsou pacienti pravidelně každé 4 týdny laboratorně monitorováni, a to v průběhu 4 let od ukončení terapie alemtuzumabem. Je tedy nutné, aby pacienti léčení alemtuzumabem byli vysoce spolupracující. U pacientek byl zaznamenán vyšší výskyt infekce způsobené lidskými papilomaviry (HPV) včetně cervikální dysplazie, a doporučuje se proto pravidelné gynekologické sledování. Vzácně byla pozorována aktivace tuberkulózy. Z toho důvodu provádíme před zahájením terapie tuberkulinový test. Z dalších nežádoucích účinků bylo zaznamenáno několik případů listeriové meningitidy, a proto je nutné dodržovat po podání alemtuzumabu dietní opatření po dobu nejméně 1 měsíce. Nebyl zaznamenán výskyt oportunních infekcí ani zvýšený počet malignit u pacientů léčených alemtuzumabem. U pacientek plánujících graviditu je doporučeno používat antikoncepci po dobu 4 měsíců po ukončení terapie.

Kladribin

Kladribin je analogem purinového nukleosidu deoxyadenosinu, který se od něj liší přidáním jednoho atomu chloru. Důsledkem je rezistence kladribinu k degradačnímu enzymu adenosin deaminázy, následná fosforylace kladribinu a aktivace prostřednictvím enzymů kináz. Tento proces nejúčinněji probíhá v lymfocytech, což vede ke kaskádě procesů s následnou apoptózou vedoucí ke snížení počtu autoagresivních T a B lymfocytů a s tím související změně imunitního systému včetně produkce cytokinů. Pokles lymfocytů se týká především buněk získané imunity, zatímco vrozenou imunitu ovlivňuje nepatrně, což vede k zachování její funkce (Giovannoni et al., 2010). Dochází k poklesu lymfocytů, a to nejvýrazněji CD 19 B lymfocytů – až o 90 % s následnou repopulací do 6 měsíců od zahájení terapie. Po druhém léčebném cyklu se B lymfocyty dostávají do mezí normy až od 48. týdne. Počet B lymfocytů se však nezvyšuje nad původní hodnoty, což je pravděpodobně důvodem pro nepřítomnost sekundárních autoimunit u pacientů léčených kladribinem – na rozdíl od alemtuzumabu. Dochází také k poklesu CD 4 T lymfocytů, avšak ne v tak výrazné míře (o 45 % a v druhém roce o 60 %), pokles CD 8 T lymfocytů je ještě méně výrazný (o 30–40 %). Zároveň se zvyšuje uvolňování protizánětlivých cytokinů a snižuje uvolňování prozánětlivých cytokinů. Dochází tak k selektivní imunorekonstituci, kdy nová populace T a B lymfocytů již nemá rysy autoagresivity, a můžeme tak vysvětit navození až několik let trvající plné remise, jak bylo pozorováno v klinických studiích.

Ve studii CLARITY (Giovannoni et al., 2010) byl efekt kladribinu u pacientů s RR-RS srovnáván s placebem, kdy byl prokázán pokles pravděpodobnosti vzniku ataky o 58 % a snížení rizika disability o téměř polovinu. Na MR bylo zaznamenáno snížení nových či gadolinium enhancujících T1 lézí o 87 % a pokles nových či zvětšujících se T2 lézí o 62 %. Celkem bylo konceptu NEDA-3 dosaženo u 47 % pacientů, a to i po 4 letech sledování od zahájení terapie, kdy i přes obnovu počtu lymfocytů byla zachována vysoká účinnost léku – celkem 75 % pacientů bylo bez relapsu.

Celková doporučená dávka kladribinu je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let. Lék se užívá perorálně. První rok se podává jedna tableta denně v průběhu pěti dnů a s odstupem 4 týdnů poté stejná dávka opět po dobu pěti dnů. Po 12 měsících se tento cyklus opakuje. Po dokončení těchto dvou pulzů a při dosažení plné remise onemocnění není ve 3. a 4. roce nutná žádná další léčba ve 3. a 4. roce. Z nežádoucích účinků byl u pacientů zaznamenán vyšší výskyt herpetických infekcí, který souvisel s výraznější lymfopenií. Je proto nutná pravidelná monitorace krevního obrazu a při významné lymfopenii zahájení preventivní terapie acyklovirem. Nicméně i přes lymfopenii nebyl zaznamenán vyšší výskyt infektů. Před zahájením terapie je nutný screening protilátek proti VZV a dále musíme vyloučit HIV, akutní hepatitidu a tuberkulózu. V případě nutnosti očkování je nezbytné odložit zahájení léčby kladribinem o 6 týdnů. Lék nesmí být podán pacientům imunokompromitovaným a na imunosupresivní či myelosupresivní terapii a pacientům s aktivní malignitou nebo středně těžkou až těžkou funkcí ledvin. Ve studii byl pozorován vyšší výskyt malignit, nicméně po provedení metaanalýzy nebyl tento trend potvrzen. U pacientů s anamnézou maligního onemocnění je však třeba před zahájením léčby provést individuální vyhodnocení poměru přínos/riziko. Nebyl zaznamenán případ oportunních infekcí u pacientů léčených kladribinem z důvodu RR-RS. U pacientek i pacientů plánujících reprodukci je nutné užívání antikoncepčních metod alespoň po dobu 6 měsíců od podání posledního pulzu kladribinu.

Okrelizumab

Okrelizumab je plně humanizovaná protilátka vázající se na molekulu CD 20, což vede k poklesu B lymfocytů. Pokles B lymfocytů může dosahovat až 99 %, a to v 1 až 2 měsících od zahájení terapie, k následné rekonstituci dochází s odstupem 7 až 10 měsíců. Léčba okrelizumabem neovlivňuje vrozenou imunitu ani počet T lymfocytů. V patogenezi RS se dlouho předpokládal především vliv T lymfocytů, přestože jedním z pomocných kritérií pro stanovení diagnózy byl záchyt oligoklonálních proužků v likvoru, které svědčí pro aktivitu B lymfocytů. Efekt okrelizumabu byl prokázán prostřednictvím dvou studií cílených na pacienty jednak s RR-RS a jednak s PP-RS.

Studie OPERA se zabývala efektem léčby u pacientů s RR-RS, kdy byla účinnost okrelizumabu srovnávána s IFNβ 44 µg s. c. 3× týdně (Hauser et al., 2017). Byl prokázán snížený počet relapsů a příznivé ovlivnění nálezu na MR ve smyslu snížení počtu nových a gadolinium enhancujících lézí i zpomalení rozvoje atrofie mozkové tkáně. V konceptu NEDA byl prokázán efekt u 72 % pacientů léčených okrelizumabem ve srovnání s pacienty léčenými IFNβ 44 µg s. c. 3× týdně. Studie ORATORIO byla zaměřena na pacienty s PP-RS, kdy byl srovnáván efekt okrelizumabu s placebem (Montalban et al., 2017). Bylo prokázáno snížení progrese disability o 30 % a pokles rizika zhoršení v testu chůze (25-foot walk test) o 29 %. Dále byl prokázán efekt na MR, kdy došlo ke snížení počtu nových nebo zvětšujících se T2 lézí a také ke snížení úbytku objemu mozkové tkáně o 17,5 %.

Okrelizumab se aplikuje intravenózně v intervalu každých 6 měsíců v dávce 600 mg. První dávka je rozdělena do dvou dávek po 300 mg, které jsou podávány s odstupem 14 dnů. Vzhledem k riziku nežádoucích účinků asociovaných s podáváním infuze je nutná profylaxe. Proto je podávána premedikace kortikosteroidy, antipyretiky a antihistaminiky.

Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytovaly reakce asociované s podáním infuze. Dále byl přítomný zvýšený výskyt herpetických infekcí a infekcí horních dýchacích a močových cest, jejichž průběh byl pouze lehký až středně těžký. U pacientů léčených okrelizumabem nebyla na rozdíl od jiných anti-CD 20 preparátů zaznamenána reaktivace viru hepatitidy B, nicméně je nutné před zahájením terapie provést screening hepatitid. Dále provádíme kontrolu hladiny imunoglobulinů, stanovení titru protilátek proti VZV, stanovení protilátek proti tetanu a tuberkulinový test. V případě nutnosti očkování je nezbytné odložit zahájení léčby okrelizumabem o 6 týdnů. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem v souvislosti s léčbou okrelizumabem byl zvýšený výskyt malignit, kdy se nejčastěji jednalo o karcinom prsu. U pacientů s anamnézou maligního onemocnění musí proto být individuálně zvážen risk/benefit a u pacientů s aktivním maligním onemocněním nesmí být léčba okrelizumabem zahájena. Nebyl zaznamenán žádný případ oportunních infekcí včetně PML. Ženy plánující graviditu musí po dobu 12 měsíců od poslední infuze užívat antikoncepci.

Závěr

Nové léky, které jsou nyní k dispozici, zásadně rozšiřují terapeutické možnosti a také naznačují nové trendy v léčbě RS. Alemtuzumab a kladribin jsou léky s indukčním efektem, jejichž důsledkem je dlouhodobá změna nastavení imunitního systému, což představuje významnou změnu ve strategii léčby RS. Spektrum léků dále rozšířil přípravek okrelizumab, který ovlivňuje nejen průběh RR-RS, ale je také zcela novým preparátem pro léčbu pacientů s PP-RS, u kterých doposud nebyla k dispozici žádná cílená terapie. Uvedené léčebné možnosti tak představují novou dimenzi v léčbě tohoto potenciálně invalidizujícího onemocnění.

  1. Baker, D., Herrod, S. S., Alvarez-Gonzalez, C., Giovannoni, G., Schmierer, K. Interpreting Lymphocyte Reconstitution Data From the Pivotal Phase 3 Trials of Alemtuzumab. JAMA Neurol. 2017 Aug 1; 74 (8): 961–969.
  2. Bergamaschi, R. (2006). Prognosis of multiple sclerosis: clinical factors predicting the late evolution for an early treatment decision. Expert Rev Neurother, 6 (3), 357–364.
  3. Cohen, J. A., Coles, A. J., Arnold, D. L., Confavreux, C., Fox, E. J., Hartung, H. P., investigators, C.-M. I. (2012). Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet, 380 (9856), 1819–1828.
  4. Comi, G., Martinelli, V., Rodegher, M., Moiola, L., Bajenaru, O., Carra, A., Pre, C. s. g. (2009). Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 374 (9700), 1503–1511.
  5. Confavreux, C., Vukusic, S., Adeleine, P. (2003). Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain, 126 (Pt 4), 770–782.
  6. D’Amico, E., Ziemssen, T., Cottone, S. Induction therapy for the management of early relapsing forms of multiple sclerosis. A critical opinion. Expert Opin Pharmacother. 2017; 18: 1553–6.
  7. Giovannoni, G., Comi, G., Cook, S., Rammohan, K., Rieckmann, P., Soelberg Sørensen, P., Vermersch, P., Chang, P., Hamlett, A., Musch, B., Greenberg, S. J.; CLARITY Study Group. A placebo – controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362 (5): 416– 426.
  8. Gold, R., Kappos, L., Arnold, D. L., Bar-Or, A., Giovannoni, G., Selmaj, K., Investigators, D. S. (2012). Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med, 367 (12), 1098–1107.
  9. Hartung, H. P., Aktas, O., Boyko, A. N. Alemtuzumab: a new therapy for active relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2015 Jan; 21 (1): 22–34.
  10. Havrdová, E. (2013). Roztroušená skleróza. ISBN 978-80-204-3154-7.
  11. Johnson, K. P., Brooks, B. R., Cohen, J. A., Ford, C. C., Goldstein, J., Lisak, R. P., Schiffer, R. B. (1995). Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology, 45 (7), 1268–1276.
  12. Kantarci, O., Wingerchuk, D. (2006). Epidemiology and natural history of multiple sclerosis: new insights. Curr Opin Neurol, 19 (3), 248–254.
  13. Kappos, L., Radue, E. W., O’Connor, P., Polman, C., Hohlfeld, R., Calabresi, P., Group, F. S. (2010). A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med, 362 (5), 387–401.
  14. Kurtzke, J. F. (1983). Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology, 33 (11), 1444–1452.
  15. Lublin, F. D., Reingold, S. C., Cohen, J. A., Cutter, G. R., Sorensen, P. S., Thompson, A. J., Polman, C. H. (2014). Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology, 83 (3), 278–286.
  16. McDonald, W. I., Compston, A., Edan, G., Goodkin, D., Hartung, H. P., Lublin, F. D., Wolinsky, J. S. (2001). Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol, 50 (1), 121–127.
  17. Montalban, X., Hauser, S. L., Kappos, L., Arnold, D. L., Bar-Or, A., Comi, G., de Seze, J., Giovannoni, G., Hartung, H. P., Hemmer, B., Lublin, F., Rammohan, K. W., Selmaj, K., Traboulsee, A., Sauter, A., Masterman, D., Fontoura, P., Belachew, S., Garren, H., Mairon, N., Chin, P., Wolinsky, J. S.; ORATORIO Clinical Investigators. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19; 376 (3): 209–220.
  18. O’Connor, P., Wolinsky, J. S., Confavreux, C., Comi, G., Kappos, L., Olsson, T. P., Group, T. T. (2011). Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med, 365 (14), 1293–1303.
  19. Pardo, G., Jones, D. E. Correction to: the sequence of disease-modifying therapies in relapsing multiple sclerosis: safety and immunologic considerations. J Neurol. 2017; 264: 2375–7.
  20. Paty, D. W., Li, D. K. (1993). Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology, 43 (4), 662–667.
  21. Polman, C. H., O’Connor, P. W., Havrdova, E., Hutchinson, M., Kappos, L., Miller, D. H., Investigators, A. (2006). A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med, 354 (9), 899–910.
  22. Polman, C. H., Bertolotto, A., Deisenhammer, F., Giovannoni, G., Hartung, H. P., Hemmer, B., Sorensen, P. S. (2010). Recommendations for clinical use of data on neutralising antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol, 9 (7), 740–750.
  23. Polman, C. H., Reingold, S. C., Banwell, B., Clanet, M., Cohen, J. A., Filippi, M., Wolinsky, J. S. (2011). Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol, 69 (2), 292–302.
  24. Thiel, S., Langer-Gould, A., Rockhoff, M., Haghikia, A., Queisser-Wahrendorf, A., Gold, R., Hellwig, K. Interferon-beta exposure during first trimester is safe in women with multiple sclerosis-A prospective cohort study from the German Multiple Sclerosis and Pregnancy Registry. Mult Scler. 2016 May; 22 (6): 801–9.
  25. Thompson, A. J., Banwell, B. L., Barkhof, F., Carroll, W. M., Coetzee, T., Comi, G., Cohen, J. A. (2017). Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol.
  26. Weinshenker, B. G., Bass, B., Rice, G. P., Noseworthy, J., Carriere, W., Baskerville, J., Ebers, G. C. (1989). The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability. Brain, 112 (Pt 1), 133-146.
Pro možnost absolvování on-line kurzu je třeba se přihlásit.

Partner sekce
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se