Co nás trápí v první linii léčby folikulárního lymfomu?

Prognostické skórovací systémy

Základem volby nejvhodnější terapie pro konkrétního pacienta je odhad prognózy jeho onemocnění. Prognostické skórovací systémy se vyvíjely současně s vývojem znalostí o FL a s pokroky v léčbě. Původní skóre FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) pocházející z doby před zavedením anti-CD20 cílené léčby bylo po nástupu rituximabu několikrát modifikováno. Navazující FLIPI-2 zavedlo do skórovacího systému například zhodnocení infiltrace kostní dřeně nebo hladiny β₂-mikroglobulinu, m7-FLIPI přidalo cytogenetické vyšetření 7 genů s prognostickým významem. Jako užitečné se jeví jednoduché skóre PRIMA-PI, které klasifikuje riziko pouze na základě hladiny β₂-mikroglobulinu a infiltrace kostní dřeně. Všechna tato skóre rozdělují pacienty do 3 skupin dle prognostického rizika (nízké, střední, vysoké). Z výsledků klinických hodnocení a validací skórovacích systémů je známo, že zavedené indexy lépe předvídají přežití bez progrese onemocnění (PFS), ale méně dobře celkové přežití (OS).

Novinkou publikovanou v létě letošního roku je skóre FLEX (Follicular Lymphoma Evaluation Index), které bylo navrženo a validováno u pacientů s chemoimunoterapií oběma dostupnými anti-CD20 léčivy. Skóre zahrnuje 9 klinických proměnných, z nichž některé jsou součástí starších prognostických indexů a jiné jsou zavedeny nově. Novinkou je například počet NK buněk, jejichž deplece byla popsána jako negativní prognostický faktor. Tyto lymfocyty se významně podílejí na mechanismu léčebné odpovědi na anti-CD20 terapii. Skóre FLEX identifikuje pacienty s FL s vysokým a nízkým rizikem.

Časná progrese/časný relaps

Žádný z prognostických systémů však nedokáže dobře odhalit populaci pacientů, jejichž onemocnění reaguje nestandardně a u kterých dochází k časnému relapsu do 2 let od zahájení léčby (POD24 − progression of disease within 24 months). Doposud bylo popsáno 6 faktorů, jež s POD24 souvisí: věk pacienta, performance status, mužské pohlaví, klinické stadium onemocnění, počet uzlinových lokalit a vysoké riziko dle FLIPI.

Díky chemoimunoterapii a udržovací léčbě se pacienti s FL dožívají celkově více než 15 let od zahájení léčby a PFS činí více než 10 let. To však neplatí pro 15–20 % pacientů, kteří na chemoimunoterapii časně progredují/relabují (POD24). Z nemocných s POD24 se 5 let dožívá 50 % oproti 90 % pacientů bez časné progrese.

Efekt obinutuzumabu

Zlepšení klinických výsledků nejen u těchto nemocných přinesl obinutuzumab. V klinickém hodnocení GALLIUM, ve kterém byl použit spolu s chemoterapií a srovnáván s rituximabem, se prokázalo, že použití obinutuzumabu zlepšuje 4leté PFS (78,1 vs. 67,2 %; poměr rizik [HR] 0,73; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,59–0,90; p = 0,0034). V dalších analýzách se následně ukázalo, že u pacientů se středním a vysokým prognostickým rizikem (FLIPI 2–5) léčba obinutuzumabem vede ke snížení rizika POD24, a to o 52,9 % (95% CI 31,9–67,4; kumulativní incidence POD24 9,6 % u obinutuzumabu vs. 18,7 % pro rituximab). Při analýze celé studijní populace pak kumulativní incidence POD24 činila 10,1 vs. 17,4 %, což odpovídá snížení rizika o 46,0 %.

Možný léčebný algoritmus

Z analýzy dat získaných ve studii GALLIUM je tedy zřejmé, že pacienti se středním a vysokým prognostickým rizikem mají z léčby obinutuzumabem o něco větší klinický benefit. Profesor Trněný na závěr sympozia přiblížil svou myšlenku léčebného algoritmu pro 1. linii léčby FL. Kombinaci rituximabu a chemoterapie navrhl indikovat pacientům s nízkým rizikem a pravděpodobně také většině pacientů s rizikem středním. Pokud by tato terapie nebyla úspěšná, bylo by možné nasadit obinutuzumab. U pacientů s vysokým rizikem by potom doporučil začít rovnou režimem založeným na obinutuzumabu. Pro všechny kategorie pak platí 2letá udržovací léčba anti-CD20 protilátkou dle iniciální léčby, neboť bylo popsáno, že udržovací terapie prodlužuje PFS cca o 6,1 roku (medián 10,5 vs. 4,1 roku; HR 0,61; 95% CI 0,52–0,73; p < 0,0001; studie PRIMA).

Nově úhrada z veřejného zdravotního pojištění

Zavedení obinutuzumabu do léčebné strategie umožňuje také nově stanovená úhrada z veřejného zdravotního pojištění, která platí od 1. října 2020. Úhrada bude možná u dospělých s dosud neléčeným pokročilým FL grade 1–3a, se středním až vysokým rizikem podle FLIPI, a to v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi léčby a následně v monoterapii v rámci udržovací fáze léčby (až 2 roky) u pacientů, u nichž bylo dosaženo alespoň částečné odpovědi. Dále v kombinaci s bendamustinem (až 6 cyklů) a v udržovací monoterapii (až 2 roky) u pacientů s FL, kteří nedosáhli alespoň částečné odpovědi na léčbu zahrnující rituximab nebo u nich nemoc progredovala do 6 měsíců po ukončení terapie. Podmínkou úhrady je stav výkonnosti pacientů podle škály ECOG 0–1, horší stav je přípustný pouze tehdy, pokud je prokazatelně způsoben pouze primárním onemocněním (např. patologická zlomenina). Dojde-li k progresi před vyčerpáním hrazené doby nebo počtu hrazených cyklů terapie, je léčba hrazena pouze do progrese.

(jam)

Zdroje:
1. XII. pracovní setkání Kooperativní lymfomové skupiny, 7.−8. října 2020, Praha
2. Seymour J. F., Marcus R., Davies A. et al. Association of early disease progression and very poor survival in the GALLIUM study in follicular lymphoma: benefit of obinutuzumab in reducing the rate of early progression. Haematologica 2019; 104 (6): 1202–1208, doi: 10.3324/haematol.2018.209015.
3. Townsend W., Buske C., Cartron G. et al. Obinutuzumab-based immunochemotherapy prolongs progression-free survival and time to next anti-lymphoma treatment in patients with previously untreated follicular lymphoma: Four-year results from the phase III GALLIUM study. Blood 2018; 132 (Suppl. 1): 1597, doi: 10.1182/blood-2018-99-115167.
4. Launonen A., Casulo C., Pott C. et al. Clinical outcomes of patients with intermediate-to-high-risk follicular lymphoma (FL) in the GALLIUM phase III study. ICML annual meeting 2019: abstract 342.
5. Gazyvaro – ceny a úhrady. SÚKL. Dostupné na: www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0210050&tab=prices