Bispecifické protilátky v léčbě nehodgkinských lymfomů

Jak to vlastně funguje?

Klíčovou vlastností bispecifických protilátek je schopnost vázat dva různé antigeny. Jedno rameno protilátky rozpoznává antigen vystavený na povrchu nádorové buňky, druhé rameno se váže na protein na povrchu buňky imunitního systému. Tím se zmenší vzdálenost mezi oběma buňkami, lymfocyt je schopen rozpoznat nádorový antigen a spustit imunitní kaskádu. V hematoonkologii se momentálně největší pozornost věnuje protilátkám, které vážou CD3⁺ T lymfocyty.

Efektivita léčby u nehodgkinských lymfomů

Plně humanizovaná IgG1 protilátka mosunetuzumab cílí na antigeny CD20/CD3 a dosud byla použita u 218 nemocných s relabovaným/refrakterním nehodgkinským B lymfomem (B-NHL), průměrně ve 4. linii léčby. V rámci vyhodnocení výsledků 183 nemocných dosáhlo léčebné odpovědi, resp. kompletní remise, 64,1, resp. 42,2 % pacientů s indolentním onemocněním a 34,7, resp. 18,6 % nemocných s agresivní formou.

Protilátka CD20-TCB se dvěma fragmenty váže na antigen CD20 B lymfocytů a jedním fragmentem na antigen CD3 T lymfocytů. V klinické studii fáze I bylo toto léčivo v monoterapii podáno 76 pacientům s agresivním relabujícím B-NHL, odpovědi na léčbu dosáhlo 46 % pacientů, kompletní remise pak 29 %.

Slibných výsledků dosahují i anti-CD20/CD3 bispecifické protilátky REGN1979 a plamotamab.

Anti-CD19/CD3 protilátka blinatumomab je dosud jedinou bispecifickou protilátkou se schválenou indikací. Používá se pro léčbu relapsu B-prekurzorové akutní lymfoblastové leukémie (B-ALL) dospělých i dětí a pro léčbu B-ALL v remisi při přítomnosti určité minimální zbytkové nemoci. V monoterapii relabovaného/refrakterního B-NHL účinkoval blinatumomab u 24 ze 35 pacientů, 13 nemocných dosáhlo kompletní remise. Léčebná odpověď trvala 13,5 měsíce (medián).

Bezpečnostní profil

Specifické nežádoucí účinky léčby bispecifickými protilátkami je třeba pečlivě sledovat, včas rozpoznat a správně řešit, neboť mohou vést i k úmrtí pacienta. Léčba je často doprovázena syndromem z uvolnění cytokinů (CRS) a neurologickou toxicitou (ICANS − syndrom neurotoxicity spojené s imunitními efektorovými buňkami). Méně často se může vyskytnout syndrom aktivovaných makrofágů (MAS) a hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH). Jako preventivní opatření ke snížení rizika CRS se např. u blinatumomabu využívá premedikace dexamethasonem a antipyretiky a také nižší dávkování v úvodu terapie.

Závěr

Bispecifické protilátky představují nadějnou modalitu hematoonkologické imunoterapie. Hlavním limitujícím faktorem léčby využívající stimulaci T lymfocytů je její toxicita. Většina dostupných bispecifických protilátek však teprve vstupuje do klinických studií fáze II, jejich postavení v léčebném schématu tak zatím zůstává otevřené.

Do budoucna bude zajímavé zhodnocení kombinovaných režimů bispecifických protilátek, ať už s jinými monoklonálními protilátkami, klasickou chemoterapii, cílenými léčivy (např. inhibitory proteinu Bcl2) nebo s imunomodulační léčbou (např. lenalidomid).

(este)

Zdroje: 
1. Schuster S. J., Bartlett N. L., Assouline S. et al. Mosunetuzumab induces complete remissions in poor prognosis non-Hodgkin lymphoma patients, including those who are resistant to or relapsing after chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapies, and is active in treatment through multiple lines. Blood 2019 Nov 13; 134 (Supplement_1): 6.
2. Bannerji R., Allan J. N., Arnason J. E. et al. Clinical activity of REGN1979, a bispecific human, anti-CD20 x anti-CD3 antibody, in patients with relapsed/refractory (R/R) B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL). Blood 2019 Nov 13; 134 (Supplement_1): 762–762.
3. Morschhauser F., Carlo-Stella C., Offner F. et al. Dual CD20-targeted therapy with concurrent CD20-TCB and obinutuzumab shows highly promising clinical activity and manageable safety in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma: preliminary results from a phase Ib trial. Blood 2019 Nov 13; 134 (Supplement_1): 1584–1584.
4. Patel K., Michot J.-M., Chanan-Khan A. A. et al. Preliminary safety and anti-tumor activity of XmAb13676, an anti-CD20 x anti-CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory non-Hodgkin’s lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 2019 Nov 13; 134 (Supplement_1): 4079–4079.
5. Webster J., Ambinder R. F., Jones R. J. et al. A phase IB study of blinatumomab (blina) in patients with B cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) and B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) as post-allogeneic blood or marrow transplant (allo-BMT) remission maintenance. Blood 2019 Nov 13; 134 (Supplement_1): 778–778.
6. Katz D. A., Chu M. P., David K. A. et al. Open-label, phase 2 study of blinatumomab after first-line rituximab-chemotherapy in adults with newly diagnosed, high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2019 Nov 13; 134 (Supplement_1): 4077–4077.
7. Poh C., Frankel P., Ruel C. et al. Blinatumomab/lenalidomide in relapsed/refractory non-Hodgkin’s lymphoma: a phase I California Cancer Consortium study of safety, efficacy and immune correlative analysis. Blood 2019 Nov 13; 134 (Supplement_1): 760–760.