Léčba etrasimodem vede u pacientů s ulcerózní kolitidou k poklesu hladiny neutrofilů

Neutrofily a patogeneze UC

Data z výzkumných studií naznačují, že neutrofily hrají v patogenezi UC klíčovou roli. Pro toto onemocnění je charakteristická aberantní imunitní odpověď vedoucí k chronickému zánětu bez hojení tkáně. Neutrofily jsou prvními imunitními buňkami, které osidlují na místo poranění, a jejich působení je zásadní pro odvrácení invaze mikroorganismů. Neregulovaná aktivace neutrofilů však vede k významnému poškození okolní tkáně a k chronickému zánětu.¹ Neutrofily představují hlavní zdroj fekálního kalprotektinu při UC a využívají se i jako histologický marker aktivity onemocnění ve slizničních bioptátech.²

Etrasimod v léčbě UC

Etrasimod je perorálně podávaný selektivní modulátor receptorů 1, 4 a 5 pro sfingosin-1-fosfát (S1P_{1, 4, 5}). Částečně a reverzibilně blokuje kapacitu lymfocytů vystupovat z lymfatických orgánů, čímž snižuje počet lymfocytů v periferní krvi, potažmo počet aktivovaných lymfocytů v tkáni.³

Je indikovaný k léčbě středně těžké až těžké aktivní UC u pacientů od 16 let věku, kteří vykázali nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi či intoleranci při konvenční nebo biologické léčbě.³ Účinnost a bezpečnost etrasimodu byla prokázána v klinickém programu ELEVATE UC.⁴

Post hoc analýza studií ELEVATE UC 12 a ELEVATE UC 52

Cílem post hoc analýzy multicentrických randomizovaných klinických studií fáze III ELEVATE UC 12 a 52, prezentované na Digestive Disease Week 2025, bylo zhodnotit změny absolutního počtu cirkulujících neutrofilů u pacientů léčených etrasimodem oproti nemocným zařazeným do placebového ramene.²

Procentuální změna celkového počtu neutrofilů (ANC –⁠ absolute neutrophil count) oproti výchozímu stavu byla hodnocena u všech pacientů, kteří se zúčastnili 12týdenní studie s indukční léčbou etrasimodem (ELEVATE UC 12) nebo 52týdenní studie s indukční a udržovací léčbou (ELEVATE UC 52). Účastníci byli stratifikováni podle toho, zda v týdnu 12 dosáhli klinické remise nebo histologické remise s endoskopickým zlepšením (EIHR). Hodnocen byl také výskyt neutropenie a s ní spojených infekcí.

Počet neutrofilů byl hodnocen také v bioptických vzorcích sliznice tračníku. 

Snížení počtu neutrofilů při léčbě etrasimodem

Vzorky krve, respektive střevní bioptáty byly k dispozici od 432, resp. 340 pacientů zařazených do studie ELEVATE UC 52 a od 353, resp. 249 nemocných z programu ELEVATE UC 12.

Pacienti léčení etrasimodem vykázali oproti účastníkům na placebu signifikantní pokles ANC časně od zahájení léčby (–12,0 vs. 0,3 % ve 2. týdnu studie ELEVATE UC 12; –14,9 vs. –4,9 % ve 4. týdnu studie ELEVATE UC 52). Ve 12týdenní studii byl pozorován největší pokles ANC na konci studie (–16,8 %), v hodnocení ELEVATE UC 52 bylo minimálního ANC (–24,5 %) dosaženo ve 20. týdnu a jeho nízká hodnota přetrvávala až do konce studie (viz obr).

Obr.  Průměrná změna ANC oproti vstupu do studie, hodnocená metodou nejmenších čtverců²

Pacienti na etrasimodu, kteří ve 12. týdnu hodnocení dosáhli klinické remise, vykazovali ve většině hodnocených časových bodů signifikantně větší pokles ANC (p < 0,05) oproti těm, kdo remise nedosáhli. Podobný trend byl pozorován i ve skupině s dosažením EIHR.

Množství neutrofilů na střevní sliznici bylo u pacientů léčených etrasimodem oproti účastníkům na placebu taktéž významně nižší. U nemocných s etrasimodem, kteří dosáhli klinické remise, byl pokles markantnější.

V obou studiích byla hlášena neutropenie stupně ≥ 3 (incidence 2,1 vs. 2,1 % u pacientů na etrasimodu vs. na placebu v 52týdenní studii a 1,3 vs. 0,9 % ve 12týdenní studii). U žádného z těchto účastníků se v období 60 dnů po zjištěné neutropenii nevyskytla závažná, těžká nebo oportunní infekce, pouze u 1 pacienta léčeného etrasimodem byla v tomto období hlášena nezávažná virová respirační infekce.

Závěr

Léčba etrasimodem vedla v porovnání s placebem ke snížení absolutního počtu cirkulujících neutrofilů i počtu neutrofilů v bioptických vzorcích střevní sliznice pacientů s UC, a to bez zvýšení rizika závažných, těžkých či oportunních infekcí. Výsledky analýzy naznačují souvislost mezi snížením počtu cirkulujících a slizničních neutrofilů a klinickým i endoskopickým zlepšením pacientů s UC léčených etrasimodem.

(este)

Zdroje:
1. Wéra O., Lancellotti P., Oury C. The dual role of neutrophils in inflammatory bowel diseases. J Clin Med 2016; 5 (12): 118, doi: 10.3390/jcm5120118.
2. Allez M., Verstockt B., Crosby C. et al. Su1850 The impact of etrasimod on neutrophils in the ELEVATE UC clinical program. Digestive Disease Week, San Diego, 2025 May 3−6.
3. SPC Velsipity. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/velsipity-epar-product-information_cs.pdf
4. Sandborn W. J., Vermeire S., Peyrin-Biroulet L. et al. Etrasimod as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (ELEVATE): two randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies. Lancet 2023; 401 (10383): 1159–1171, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00061-2.