Data z výzkumných studií naznačují, že neutrofily hrají v patogenezi UC klíčovou roli. Pro toto onemocnění je charakteristická aberantní imunitní odpověď vedoucí k chronickému zánětu bez hojení tkáně. Neutrofily jsou prvními imunitními buňkami, které osidlují na místo poranění, a jejich působení je zásadní pro odvrácení invaze mikroorganismů. Neregulovaná aktivace neutrofilů však vede k významnému poškození okolní tkáně a k chronickému zánětu.1 Neutrofily představují hlavní zdroj fekálního kalprotektinu při UC a využívají se i jako histologický marker aktivity onemocnění ve slizničních bioptátech.2
Etrasimod je perorálně podávaný selektivní modulátor receptorů 1, 4 a 5 pro sfingosin-1-fosfát (S1P1, 4, 5). Částečně a reverzibilně blokuje kapacitu lymfocytů vystupovat z lymfatických orgánů, čímž snižuje počet lymfocytů v periferní krvi, potažmo počet aktivovaných lymfocytů v tkáni.3
Je indikovaný k léčbě středně těžké až těžké aktivní UC u pacientů od 16 let věku, kteří vykázali nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi či intoleranci při konvenční nebo biologické léčbě.3 Účinnost a bezpečnost etrasimodu byla prokázána v klinickém programu ELEVATE UC.4
Cílem post hoc analýzy multicentrických randomizovaných klinických studií fáze III ELEVATE UC 12 a 52, prezentované na Digestive Disease Week 2025, bylo zhodnotit změny absolutního počtu cirkulujících neutrofilů u pacientů léčených etrasimodem oproti nemocným zařazeným do placebového ramene.2
Procentuální změna celkového počtu neutrofilů (ANC – absolute neutrophil count) oproti výchozímu stavu byla hodnocena u všech pacientů, kteří se zúčastnili 12týdenní studie s indukční léčbou etrasimodem (ELEVATE UC 12) nebo 52týdenní studie s indukční a udržovací léčbou (ELEVATE UC 52). Účastníci byli stratifikováni podle toho, zda v týdnu 12 dosáhli klinické remise nebo histologické remise s endoskopickým zlepšením (EIHR). Hodnocen byl také výskyt neutropenie a s ní spojených infekcí.
Počet neutrofilů byl hodnocen také v bioptických vzorcích sliznice tračníku.
Vzorky krve, respektive střevní bioptáty byly k dispozici od 432, resp. 340 pacientů zařazených do studie ELEVATE UC 52 a od 353, resp. 249 nemocných z programu ELEVATE UC 12.
Pacienti léčení etrasimodem vykázali oproti účastníkům na placebu signifikantní pokles ANC časně od zahájení léčby (–12,0 vs. 0,3 % ve 2. týdnu studie ELEVATE UC 12; –14,9 vs. –4,9 % ve 4. týdnu studie ELEVATE UC 52). Ve 12týdenní studii byl pozorován největší pokles ANC na konci studie (–16,8 %), v hodnocení ELEVATE UC 52 bylo minimálního ANC (–24,5 %) dosaženo ve 20. týdnu a jeho nízká hodnota přetrvávala až do konce studie (viz obr).
Obr. Průměrná změna ANC oproti vstupu do studie, hodnocená metodou nejmenších čtverců2
Pacienti na etrasimodu, kteří ve 12. týdnu hodnocení dosáhli klinické remise, vykazovali ve většině hodnocených časových bodů signifikantně větší pokles ANC (p < 0,05) oproti těm, kdo remise nedosáhli. Podobný trend byl pozorován i ve skupině s dosažením EIHR.
Množství neutrofilů na střevní sliznici bylo u pacientů léčených etrasimodem oproti účastníkům na placebu taktéž významně nižší. U nemocných s etrasimodem, kteří dosáhli klinické remise, byl pokles markantnější.
V obou studiích byla hlášena neutropenie stupně ≥ 3 (incidence 2,1 vs. 2,1 % u pacientů na etrasimodu vs. na placebu v 52týdenní studii a 1,3 vs. 0,9 % ve 12týdenní studii). U žádného z těchto účastníků se v období 60 dnů po zjištěné neutropenii nevyskytla závažná, těžká nebo oportunní infekce, pouze u 1 pacienta léčeného etrasimodem byla v tomto období hlášena nezávažná virová respirační infekce.
Léčba etrasimodem vedla v porovnání s placebem ke snížení absolutního počtu cirkulujících neutrofilů i počtu neutrofilů v bioptických vzorcích střevní sliznice pacientů s UC, a to bez zvýšení rizika závažných, těžkých či oportunních infekcí. Výsledky analýzy naznačují souvislost mezi snížením počtu cirkulujících a slizničních neutrofilů a klinickým i endoskopickým zlepšením pacientů s UC léčených etrasimodem.
(este)
Zdroje:
1. Wéra O., Lancellotti P., Oury C. The dual role of neutrophils in inflammatory bowel diseases. J Clin Med 2016; 5 (12): 118, doi: 10.3390/jcm5120118.
2. Allez M., Verstockt B., Crosby C. et al. Su1850 The impact of etrasimod on neutrophils in the ELEVATE UC clinical program. Digestive Disease Week, San Diego, 2025 May 3−6.
3. SPC Velsipity. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/velsipity-epar-product-information_cs.pdf
4. Sandborn W. J., Vermeire S., Peyrin-Biroulet L. et al. Etrasimod as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (ELEVATE): two randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies. Lancet 2023; 401 (10383): 1159–1171, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00061-2.
