Zdokonalující se genetické testování a obecně prudký rozvoj diagnostických metod mohou snadno vést k přesvědčení, že u pacientů se vzácnými neurologickými onemocněními bývá v dnešní době správná diagnóza stanovena poměrně rychle. Realita je však odlišná – proces diagnostiky je často složitý, zahrnuje opakované návštěvy různých odborníků a mnohdy i nesprávné či neúplné počáteční diagnózy. Podle loni publikovaného evropského průzkumu EURORDIS – Rare Barometer činí průměrná doba nutná k potvrzení diagnózy u vzácných onemocnění obecně 4,7 roku,1 což znamená, že značná část pacientů čeká ještě déle.
Tento časový odstup nejen oddaluje zahájení vhodné léčby či podpůrné péče, ale také výrazně zatěžuje samotného pacienta i jeho rodinu psychicky, sociálně a ekonomicky. Časné stanovení správné diagnózy vzácného neurologického onemocnění je obzvláště důležité tam, kde je k dispozici specifická léčba. A mezi ně patří právě i spinální muskulární atrofie, Fridreichova ataxie a amyotrofická laterální skleróza.
U některých onemocnění se povedlo zahájit plošné screeningové programy. Příkladem je novorozenecký screening SMA. Díky změně legislativy se po pilotním programu provádí screening z kapky krve plošně (po udělení informovaného souhlasu) 3. den života novorozence. Pokud se následně ihned zahájí léčba SMA, převratně a dramaticky změní život pacienta, a to i v porovnání s dříve narozenými, kteří se k diagnóze i léčbě dostali až později v průběhu života.
Od ledna 2022 do prosince 2023 bylo v rámci pilotního programu v Česku provedeno 178 639 vyšetření, přičemž SMA byla diagnostikována u 21 novorozenců.2 Starší děti a dospělí s SMA, kteří neprošli novorozeneckým screeningem, mohou „bloudit“ systémem s falešnými diagnózami, a proto je v případě suspekce třeba provést molekulárně genetické vyšetření na přítomnost mutací v genech SMN1 a SMN2 a odeslat pacienta do neuromuskulárního centra (v Česku fungují 4 taková pracoviště: 2 v Praze, 1 v Brně, 1 v Ostravě).3
FRDA je vzácné autosomálně recesivní neurodegenerativní onemocnění s prevalencí v evropské populaci přibližně 1 : 50 000. Je charakterizováno pomalu progredující ataxií s nástupem většinou mezi 10. a 15. rokem života, zpravidla do 25 let. Typicky se objevují dysartrie, svalová slabost, spasticita dolních končetin, skolióza, sfinkterové obtíže, absence reflexů na dolních končetinách a ztráta vibračního čití. Přibližně 2/3 pacientů má kardiomyopatii, 30 % diabetes mellitus a 25 % atypickou prezentaci s pozdním nástupem a zachovanými reflexy na dolních končetinách. FRDA se dělí na klasickou formu a méně běžné, netypické formy s pozdním nástupem (především u dospělých) nebo formy s atypickými neurologickými či systémovými příznaky (výrazné problémy se zrakem a sluchem, odlišný průběh degenerace zadních provazců či mozečku).4, 5
Kauzální alterací je amplifikace tripletu repetitivních sekvencí GAA (guanin−adenin−adenin) v genu FXN na 9. chromosomu. Základním patofyziologickým problémem je relativní nedostatek produktu genu FXN – frataxinu. Jde o protein, který se podílí na mitochondriální homeostáze železa.4
V současné době lze v léčbě FRDA využít omaveloxolon, který aktivuje transkripci genu NRF2, jenž reguluje tvorbu proteinů s antioxidačním a protizánětlivým účinkem. Jedná se o zatím jediný lék schválený v této indikaci, a to na základě výsledků kontrolovaných studií fáze II/III MOXIe, které ukázaly statisticky i klinicky významné zlepšení či zpomalení progrese onemocnění (až 3 roky trvající zpoždění progrese o ~50 %) na škále mFARS u pacientů léčených omaveloxolonem v porovnání s placebem.6, 7
FRDA je jednou z nejběžnějších dědičných ataxií, navíc s těžkým invalidizujícím průběhem. V Česku je onemocnění poddiagnostikované (skutečný počet nemocných může být až 4násobný).5 Při podezření na FRDA je třeba kontaktovat Centrum hereditárních ataxií ve FN Motol a zaslat vzorek krve na genetické vyšetření, které se provádí metodou PCR a fragmentační analýzy nebo sekvenční analýzy dle Sangera (sekvenování nové generace /NGS/ tuto amplifikaci nezachytí).8
ALS je neurodegenerativní onemocnění s nejasnou patofyziologií a závažnou prognózou. Nemocní postupně ztrácejí schopnost pohybu, nakonec jim zůstávají pouze pohyby očí – to vše se děje při zachování psychických a mentálních schopností. Péče o tyto pacienty představuje velkou zátěž pro rodinu, respektive pečující. Doba přežití se udává průměrně 3–5 let po stanovení diagnózy. Prevalence ALS činí kolem 6 : 100 000, v Česku je ročně diagnostikováno okolo 800 případů.
Etiopatogeneze onemocnění je multifaktoriální (interakce genetických a vnějších faktorů) a vede k rychlé apoptóze neuronů. První známý gen asociovaný s ALS je gen pro superoxiddismutázu 1 (SOD1), který kóduje enzym odbourávající volné kyslíkové radikály. Patogenní mutace v tomto genu jsou zjištěny přibližně u 15–30 % pacientů s familiární formou ALS a asi u 2 % se sporadickou formou onemocnění.9, 10
Farmakoterapie v léčbě ALS cílí na zpomalení progrese a zmírnění symptomů onemocnění (spasticita, sialorea, křeče, deprese, emoční nestabilita, dušnost). Prvním a aktuálně jediným lékem zpomalujícím průběh onemocnění, který je určen pro celou populaci nemocných s ALS, je riluzol. Pro pacienty s mutací v genu pro SOD1 je potom schválen tofersen, který snižuje množství toxického produktu tohoto mutovaného genu. Kombinované výsledky základní dvojitě zaslepené randomizované studie a pokračovací otevřené fáze stejně jako data z reálné praxe dokládají významné zpomalení progrese onemocnění v řadě klinicky relevantních parametrů.9, 11, 12
V současné době je již známo více než 50 dalších genů, jejichž mutace se podílejí na rozvoji ALS. Proto je potřeba všechny nemocné s ALS testovat a změnit paradigma, že toto onemocnění nelze léčit. I když se nezachytí mutace SOD1, může být pacient zařazen do studie zaměřené na jiný typ, respektive příčinu ALS.10
(zza)
Zdroje:
1. Faye F., Crocione C., Anido de Peña R. et al. Time to diagnosis and determinants of diagnostic delays of people living with a rare disease: results of a Rare Barometer retrospective patient survey. Eur J Hum Genet 2024; 32 (9): 1116–1126, doi: 10.1038/s41431-024-01604-z.
2. Novorozenecký laboratorní screening se dále rozrůstá – jeho součástí je nyní 20 onemocnění. Národní screeningové centrum, 10. 1. 2024. Dostupné na: https://nsc.uzis.cz/news-detail/cs/160-novorozenecky-laboratorni-screening-rozsireni-sma-scid/
3. Haberlová J., Hedvičáková P., Fuchsová P. a kol. Spinální svalové atrofie v dětském věku – aktuální stav léčby. Neurologie pro praxi 2022; 23 (1): 9–13.
4. Zumrová A., Šťovíčková L. Friedreichova ataxie. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie 2024; 87 (6): 385–401.
5. Jedna z nejběžnějších dědičných ataxií, navíc s těžkým invalidizujícím průběhem. Medical Tribune, 9. 4. 2024.
6. Lynch D. R., Chin M. P., Delatycki M. B. et al. Safety and efficacy of omaveloxolone in Friedreich ataxia (MOXIe Study). Ann Neurol 2021; 89 (2): 212–225, doi: 10.1002/ana.25934.
7. Lynch D. R., Chin M. P., Boesch S. et al. Efficacy of omaveloxolone in Friedreich's ataxia: delayed-start analysis of the MOXIe extension. Mov Disord 2023; 38 (2): 313–320, doi: 10.1002/mds.29286.
8. Friedreichova ataxie (OMIM 229300). FN Motol, 2025. Dostupné na: www.fnmotol.cz/wp-content/uploads/19-friedreichova-ataxie-mg-04.pdf
9. Betík A., Vlčková E. Role farmakoterapie v léčbě amyotrofické laterální sklerózy. Klinická farmakologie a farmacie 2024; 38 (2): 67–71.
10. Sympozium věnované péči o pacienty s ALS jako odrazový můstek pro zlepšení kvality jejich života. proSestru.cz, 4. 3. 2024. Dostupné na: www.prosestru.cz/novinky/sympozium-venovane-peci-o-pacienty-s-als-jako-odrazovy-mustek-pro-zlepseni-kvality-jejich-zivota-136330
11. Miller T. M., Cudkowicz M. E., Genge A. et al.; VALOR and OLE Working Group. Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med 2022; 387 (12): 1099–1110, doi: 10.1056/NEJMoa2204705.
12. Wiesenfarth M., Dorst J., Brenner D. et al. Effects of tofersen treatment in patients with SOD1-ALS in a "real-world" setting – a 12-month multicenter cohort study from the German early access program. EClinicalMedicine 2024; 69 : 102495, doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102495.
