Etrasimod je modulátor receptoru pro sfingosin-1-fosfát (S1P), který se váže na receptory S1P1, 4, 5 a je vyváženým agonistou G-proteinu a betaarestinu na S1P1. Etrasimod má minimální aktivitu na S1P3 a nevykazuje žádnou aktivitu na S1P2. Částečně a reverzibilně blokuje kapacitu lymfocytů vystupovat z lymfatických orgánů, čímž snižuje počet lymfocytů v periferní krvi, a tím pádem počet aktivovaných lymfocytů v tkáni.
Mechanismus, jakým etrasimod terapeuticky působí na UC, není znám, ale může zahrnovat snížení migrace lymfocytů do míst zánětu. Etrasimodem indukované snížení lymfocytů v periferní cirkulaci má rozdílné účinky na subpopulace leukocytů s větším poklesem buněk zapojených do adaptivní imunitní odpovědi, o které je známo, že se podílí na řízení UC patologie. Etrasimod má minimální vliv na buňky zapojené do přirozené imunitní odpovědi, což přispívá k imunitnímu dozoru. Funkce S1P4 a S1P5 ještě není přesně prozkoumána, pravděpodobně se podílejí na transportu žírných buněk a lokalizaci přirozených zabíječů.
Díky selektivní modulaci receptorů S1P1, 4, 5 etrasimod eliminuje nežádoucí efekty neselektivního modulátoru receptorů S1P1−5 1. generace fingolimodu (indikovaného k léčbě roztroušené sklerózy), jakými jsou riziko zhoršení plicních funkcí, výskyt malignit, makulárního edému a nepříznivé působení na kardiovaskulární systém. Díky metabolismu cestou 3 různých izoenzymů cytochromu P450 etrasimod také snižuje riziko lékových a potravinových interakcí pozorované u modulátoru receptorů S1P1, 5 2. generace ozanimodu (indikovaného k léčbě roztroušené sklerózy a UC), jež jsou důvodem nutné postupné titrace dávky po nasazení této terapie.
Etrasimod v dávce 2 mg 1× denně (bez potřebné titrace dávky) ukázal významný přínos v porovnání s placebem ve 12týdenní studii fáze II OASIS a jejím 36týdenním otevřeném prodloužení. U pacientů se středně těžkou až těžkou UC vedl k významnému zlepšení modifikovaného skóre Mayo (mMS), častějšímu dosažení klinické remise, zlepšení endoskopického nálezu a zmírnění příznaků, a to již od 2. týdne léčby. V roce 2023 pak byly publikovány výsledky 2 studií fáze III s etrasimodem v léčbě UC – 12týdenní studie ELEVATE UC 12 a 52týdenní studie ELEVATE UC 52.
ELEVATE UC 12 zahrnovala pouze 12týdenní indukční fázi, studie ELEVATE UC 52 pak 12týdenní indukční fázi a 40týdenní udržovací fázi. Jedná se o 2 nezávislé multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, jejichž cílem bylo zhodnotit bezpečnost a účinnost etrasimodu u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou UC bez adekvátní odpovědi nebo se ztrátou odpovědi na nejméně 1 lék schválený v terapii UC, popřípadě s intolerancí takové léčby.
Zařazení jedinci byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání etrasimodu 2 mg 1× denně nebo placeba. Randomizace byla stratifikována podle předchozí expozice biologické léčbě UC nebo podávání inhibitorů Janusových kináz (JAKi), užívání kortikosteroidů (KS) a aktivity choroby dle mMS v době vstupu do studie. Ve studii ELEVATE UC 12 bylo randomizováno 354 pacientů, v 52týdenní studii pak 433.
Primárním sledovaným parametrem byl podíl pacientů s klinickou remisí ve 12. týdnu studie ELEVATE UC 12 a ve 12. a 52. týdnu studie ELEVATE UC 52. Klinická remise byla definována jako složený parametr zahrnující subskóre frekvence stolic 0 nebo 1 s poklesem o ≥ 1 bod, subskóre krvácení z konečníku 0 a endoskopické subskóre ≤ 1. V obou studiích také byla sledována bezpečnost léčby.
Ve studii ELEVATE UC 12 dosáhlo klinické remise 25 % pacientů s etrasimodem a 15 % s placebem (p = 0,026), ve studii ELEVATE UC 52 činil podíl nemocných s klinickou remisí po 12 týdnech 27 % s etrasimodem vs. 7 % s placebem (p < 0,0001) a v 52. týdnu 32 vs. 7 % (p < 0,0001).
Etrasimod rovněž vykázal významný přínos z hlediska sekundárních sledovaných parametrů. V ELEVATE UC 12 bylo jeho podávání v porovnání s placebem spojené se zlepšením endoskopického nálezu (u 31 vs. 19 % pacientů), častějším dosažením symptomatické remise (u 47 vs. 29 % pacientů) a zlepšením endoskopického nálezu s dosažením histologické remise (u 16 vs. 9 % pacientů).
V ELEVATE UC 52 pak zajistil přetrvávající remisi u 18 % pacientů v porovnání se 2 % pacientů s placebem a remisi bez užívání KS nejméně 12 měsíců u 32 vs. 7 % pacientů.
Nežádoucí příhody (NP) byly ve 12týdenní studii hlášeny u 47 % pacientů v obou terapeutických skupinách a v 52týdenní studii u 71 % pacientů s etrasimodem a 56 % s placebem. Nejčastěji se jednalo o anémii, bolest hlavy a zhoršení UC. Většina NP byla mírné až střední závažnosti.
Frekvence NP zvláštního zájmu (závažné infekce, herpes zoster, oportunní infekce, hypertenze, bradykardie aj.) byla srovnatelná při podávání etrasimodu i placeba. Nevyskytly se žádné malignity. Výskyt závažných nežádoucích příhod byl v obou terapeutických skupinách srovnatelný a nízký. K vysazení léčby z důvodu NP došlo u 5 % pacientů s etrasimodem a 1 % s placebem v ELEVATE UC 12 a u 4 % pacientů s etrasimodem a 5 % s placebem v ELEVATE UC 52. U nemocných léčených etrasimodem nebyl zaznamenán žádný nárůst počtu infekcí ve srovnání s placebem.
Ve studiích fáze III ELEVATE UC 12 a ELEVATE UC 52 byla doložena účinnost a dobrá snášenlivost indukční i udržovací léčby etrasimodem u pacientů od 16 let se středně těžkou až těžkou UC. Perorálně podávaný etrasimod tak u těchto nemocných představuje novou terapeutickou možnost s unikátními charakteristikami (bez rizika nežádoucích účinků daných ovlivněním receptorů S1P2, 3 a bez nutnosti titrace dávky), která by mohla být řešením pro nepokryté potřeby léčby v této indikaci.
(zza)
Zdroje:
1. Sandborn W. J., Vermeire S., Peyrin-Biroulet L. et al. Etrasimod as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (ELEVATE): two randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies. Lancet 2023; 401 (10383): 1159−1171, 10.1016/S0140-6736(23)00061-2.
2. SPC Velsipity. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/velsipity-epar-product-information_cs.pdf
