Orforglipron – nízkomolekulární GLP-1 analog aneb konec injekčních léků v terapii diabetu 2. typu a obezity?

Souhrn

Přehledový článek se zabývá orforglipronem, inovativním nízko­molekulárním agonistou GLP-1 receptoru, který představuje novou generaci perorální inkretinové léčby. Na rozdíl od dosud užívaného orálního semaglutidu nevyžaduje složité vstřebávání pomocí tzv. enhanceru. Výsledky rozsáhlých klinických studií z programů ACHIEVE a ATTAIN prokazují jeho vysokou účinnost jak při kompenzaci diabetu 2. typu (výrazný pokles HbA_1c), tak v léčbě obezity u diabetiků i nediabetiků, kde dosahuje úbytku tělesné hmotnosti srovnatelného s injekčními přípravky. Nástup tohoto léku do klinické praxe tak může v blízké budoucnosti znamenat postupný ústup injekčních inkretinových analog. 

Parenterální léčba inkretinovými analogy je dnes běžným standardem v léčbě diabetu 2. typu i obezity. Ve vývoji je v současnosti více než 10 orálních inkretinových analog, přičemž nejdále pokročily studie s orforglipronem. Tento lék byl počátkem dubna 2026 schválen pro klinické použití v USA a očekává se jeho schválení i v Evropě koncem tohoto roku. Studie prokazují jeho vysokou efektivitu v léčbě diabetu 2. typu, a to i v léčbě obezity (jak u pacientů s diabetem, tak bez něj). Výsledky jsou minimálně srovnatelné s injekčními inkretinovými analogy a jsou účinnější než dosud užívaný orální semaglutid, který se vstřebává komplikovanějším mechanismem s celkově nižší efektivitou. Vstup orforglipronu na trh tak pravdě­podobně znamená počátek konce éry základních injekčních inkretinových analog.

Léčba diabetu 2. typu inkretinovými analogy u nás začala v roce 2008 exenatidem, léčba obezity pak liraglutidem před téměř 10 lety. Postupně byly na trh uváděny další látky: pro léčbu diabetu
2. typu liraglutid, lixisenatid, dulaglutid, semaglutid a tirzepatid, pro léčbu obezity pak semaglutid a tirzepatid. Dnes jde o běžnou a vysoce účinnou léčbu u obou indikací. U těchto léků byl navíc prokázán pozitivní efekt na mnoho dalších onemocnění (podrobněji viz [1]). Kromě diabetu 2. typu a obezity (u léků, kde proběhly příslušné studie) je zatím podle SPC schváleno jen užití tirzepatidu v USA pro léčbu spánkové apnoe. Určitá komplikovanost injekčního podávání však vedla k vývoji orálních inkretinových analog.

Orální inkretinová analoga

Prvním orálním inkretinovým analogem užívaným u nás i ve světě se stal orální semaglutid (Rybelsus), určený pro léčbu diabetu 2. typu. Jeho vstřebávání je však velmi neefektivní –⁠ přes 90 % účinné látky zůstává nevstřebáno a průniku peptidu žaludeční sliznicí musí napomáhat tzv. enhancer. I přes toto malé vstřebávání dokáže jedna tableta denně zajistit ustálenou hladinu, která je srovnatelná s parenterálním podáním semaglutidu. Nyní by měla být uvedena na trh nová léková forma s mírně efektivnějším vstřebáváním semaglutidu. Hlavní indikací nicméně zůstává výhradně diabetes
2. typu a na rozdíl od své injekční formy není tento lék zatím schválen pro léčbu obezity.

V současnosti se vyvíjí více než 10 dalších orálních inkretinových analog. Převažují mezi nimi nízkomolekulární látky, které již pro vstřebávání peptidu nepotřebují enhancer. Patří sem i poly­agonisté –⁠ látky působící nejen na GLP-1 receptory, ale i na další struktury (podobně jako injekční duální analog tirzepatid; podrobněji viz [1]). První nízkomolekulární látkou s jednoduchým vstřebáváním je orforglipron, schválený v USA pro management obezity. (Obr. 1). Jeho schválení v Evropě se předpokládá koncem roku 2026. Klinické studie hodnotící účinnost u diabetu 2. typu jsou zahrnuty v programu ACHIEVE, studie zaměřené na obezitu pak v programu ATTAIN.

Orforglipron v léčbě diabetu 2. typu

Ve studii ACHIEVE-1² byl orforglipron podáván 559 diabetikům 2. typu krátce po stanovení diagnózy, kteří byli dosud léčeni pouze dietou a pohybem bez farmakoterapie. Pacienti měli glykovaný hemoglobin (HbA_1c) v rozmezí 7,0–9,5 % a BMI 23 kg/m² a více. Byli randomizováni do čtyř skupin –⁠ tři užívaly orforglipron v dávkách 3 mg, 12 mg a 36 mg a jedna placebo. Primárním cílem byl pokles HbA_1c a sekundárním cílem pokles hmotnosti ve 40. týdnu (Obr. 2 a 3).² Pokles HbA_1c činil −1,24 % (při dávce 3 mg), −1,47 % (12 mg) a −1,48 % (36 mg) ve srovnání s −0,41 % u placeba. Všechny výsledky byly vůči placebu statisticky signifikantní (na hladině 5 %). Pokles hmotnosti ve 40. týdnu byl v jednotlivých skupinách −4,5 %, −5,8 % a −7,6 %, zatímco u placeba pouze −1,7 %. Nežádoucí gastrointestinální účinky se vyskytly maximálně u 7,8 % pacientů s orforglipronem oproti 1,4 % po placebu.

Studie fáze III ACHIEVE-3³ následně srovnávala podání orálního semaglutidu (7 mg a 14 mg) a orforglipronu (12 mg a 36 mg) po dobu 52 týdnů. Zařazeni byli diabetici 2. typu starší 18 let, kteří byli nedostatečně kompenzováni metforminem (≥ 1500 mg denně), měli HbA_1c mezi 53–91 mmol/mol a BMI od 25 kg/m². Cílem studie bylo prokázat non-inferioritu orforglipronu vůči semaglutidu v dosaženém poklesu HbA_1c. Celkem 1698 diabetiků bylo randomizováno do čtyř skupin. Výsledky (Obr. 4 a 5)³ potvrdily non-inferioritu, a dokonce i superioritu 12mg orforglipronu oproti 7mg semaglutidu a obdobně 36mg orfor­glipronu vůči 14mg semaglutidu. Nežádoucí gastrointestinální účinky vedoucí k přerušení léčby byly mírně vyšší ve skupině s orforglipronem (10 % versus 5 %). Obě studie tak ukazují velmi vysokou efektivitu orforglipronu v léčbě diabetu 2. typu. Signifikantně vyšší byl po orforglipronu také úbytek hmotnosti. Navýšení dávky přitom vedlo jen k mírně většímu poklesu HbA_1c, ale k výrazně robustnějšímu snížení hmotnosti.

Orforglipron v léčbě obezity

Ve studii fáze III ATTAIN-1⁴ bylo po dobu 72 týdnů léčeno orforglipronem celkem 1600 pacientů s nadváhou či obezitou (BMI nad 27 kg/m²) bez diabetu. Pacienti byli rozděleni do skupin s různými dávkami. Pokles tělesné hmotnosti v 72. týdnu dosáhl −7,5 % při 6 mg orforglipronu, −8,4 % při 12 mg a −11,2 % při 36 mg, a to ve srovnání s −2,1 % u placeba (Obr. 6).⁴ Všechna srovnání s placebem byla vysoce signifikantní (p < 0,001). Vůči placebu došlo rovněž k významnému zmenšení obvodu pasu, poklesu systolického tlaku a hladiny triglyceridů. Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby se objevily u 5,3 až 10,3 % pacientů s orforglipronem a u 2,7 % pacientů na placebu. Studie jasně prokázala vysokou účinnost orforglipronu na pokles hmotnosti již při podání jedné tablety denně, a to v nižších i vyšších dávkách.

Orforglipron v léčbě obézních diabetiků 2. typu

Studie fáze III ATTAIN-2⁵ sledovala po dobu 72 týdnů pokles hladiny HbA_1c a tělesné hmotnosti po podání orforglipronu u obézních diabetiků 2. typu. Zařazení pacienti měli BMI nad 27 kg/ m² a HbA_1c 53–86 mmol/mol. Byli rozděleni do čtyř skupin užívajících 6 mg, 12 mg a 36 mg orforglipronu, nebo placebo. U sledovaných 1444 pacientů byl pozorován výrazný pokles hladiny HbA_1c (Obr. 7),⁵ který oproti výchozím hodnotám činil −1,16 % (6 mg), −1,46 % (12 mg) a −1,65 % (36 mg). Zároveň došlo ve zmíněných skupinách k signifikantnímu snížení tělesné hmotnosti, a to o −5,1 %, −7,0 % a −9,6 % v porovnání s poklesem o −2,5 % u placeba (Obr. 8).⁵

Závěr

S nástupem orforglipronu nepochybně začíná nová éra inkretinové léčby. Ačkoli aplikace jedné injekce týdně není složitá, prosté polknutí jedné tablety denně představuje pro pacienty znatelné zjednodušení. Protože je efektivita orforglipronu prakticky shodná s injekční inkretinovou léčbou, pravděpodobně postupně vymizí potřeba injekční formy podávat. Zdá se navíc, že i u orforglipronu platí podobný princip jako u sema­glutidu: navyšování do extrémních dávek (např. 7,2 mg s. c. a 50 mg p. o. pro léčbu obezity)^6,7 sice přináší vyšší úbytek hmotnosti, ale již zásadně nezlepšuje kompenzaci samotného diabetu. Orforglipron je tedy vysoce účinný v léčbě obezity (a to i ve vysokých dávkách) i v léčbě diabetu 2. typu (kde zřejmě plně postačí dávky střední). Přínos pro naše pacienty bude samozřejmě záviset na rychlosti schvalovacího procesu v ČR, nastavení úhrad pro diabetiky a ceně (případně částečné úhradě) u indikace pro obezitu. Každo­pádně se k nám blíží lék, který ve svém vývoji předběhl další molekuly z této skupiny, a má tak obrovský potenciál k úspěchu.